Ein Prodrug ist ein Arzneimittel, das in einer inaktiven oder weniger aktiven Form verabreicht wird und im Körper durch enzymatische oder chemische Umwandlung in seine aktive Form überführt wird. Das Prodrug-Design ist ein strategischer Ansatz in der Leitstrukturoptimierung zur Überwindung pharmazeutischer und pharmakokinetischer Barrieren, die den Nutzen aktiver Verbindungen einschränken.
Prodrugs werden als Typ I klassifiziert, bei denen die Aktivierung intrazellulär erfolgt, oder Typ II, bei denen die Aktivierung extrazellulär erfolgt. Trägergebundene Prodrugs bestehen aus dem aktiven Wirkstoff, der an eine Promoiety gebunden ist, die durch Hydrolyse oder enzymatische Wirkung abgespalten wird. Bioprecursor-Prodrugs enthalten keine Promoiety, sondern werden durch metabolische Umwandlung wie Oxidation oder Reduktion aktiviert.
Häufige Prodrug-Strategien adressieren schlechte wässrige Löslichkeit durch Hinzufügen ionisierbarer oder polarer Gruppen wie Phosphatester, Aminosäureester oder Hemisuccinatester. Das Phosphat-Prodrug von Prednisolon (Prednisolon-Natriumphosphat) verbessert die Löslichkeit für die intravenöse Verabreichung. Permeabilitätsbeschränkungen werden mit lipophilen Prodrugs wie Esterderivaten von Nukleosidanaloga adressiert. Valacyclovir, der Valinester von Aciclovir, hat eine 3–5 mal höhere orale Bioverfügbarkeit.
Ortspezifische Prodrugs zielen auf die Wirkstofffreisetzung in bestimmten Geweben oder Organen ab. Die Antikörper-gerichtete Enzym-Prodrug-Therapie (ADEPT) verwendet einen Antikörper-Enzym-Konjugat, das am Tumor lokalisiert ist, um ein systemisch verabreichtes Prodrug zu aktivieren. Die Gen-gerichtete Enzym-Prodrug-Therapie (GDEPT) liefert das aktivierende Enzymgen an die Zielzellen.
Das Design von Prodrugs erfordert, dass die Promoiety nicht toxisch ist, das Prodrug während Herstellung und Lagerung stabil ist und die Aktivierungskinetik dem gewünschten therapeutischen Profil entspricht. Esterasen, Phosphatasen und Cytochrom-P450-Enzyme sind die häufigsten aktivierenden Systeme.
