Überblick
Der Proteinstrukturvergleich ist der computergestützte Prozess der Überlagerung dreidimensionaler Proteinstrukturen, um Regionen ähnlicher Faltung und Topologie zu identifizieren. Im Gegensatz zum Sequenzalignment, das auf einer eindimensionalen Zeichenkette operiert, erfasst das Strukturalignment evolutionäre Beziehungen, die aufgrund von Divergenz auf Sequenzebene oft nicht erkennbar sind. Strukturähnlichkeit kann lange bestehen bleiben, nachdem Sequenzähnlichkeit verloren gegangen ist, was das Strukturalignment zu einem leistungsstarken Werkzeug für die Fernhomologieerkennung, funktionelle Annotation und die Untersuchung der Proteinevolution macht.
Methoden
Strukturalignment-Algorithmen minimieren die mittlere quadratische Abweichung (RMSD) entsprechender C-Alpha-Atome nach optimaler Überlagerung. DALI zerlegt Proteine in Hexapeptidfragmente und aligniert ähnliche Kontaktmuster. TM-align verwendet eine TM-Score-Rotationsmatrix, die iterativ durch dynamische Programmierung verfeinert wird. Der TM-Score normalisiert die Alignierungsqualität nach Proteinlänge, wobei Werte über 0,5 typischerweise dieselbe Faltung anzeigen. GDT_TS (Global Distance Test Total Score) ist eine weitere Metrik, die in den CASP-Experimenten (Critical Assessment of Protein Structure Prediction) verwendet wird.
Anwendungen
Der Strukturvergleich ist für die Proteinklassifikation unerlässlich, Datenbanken wie SCOP und CATH organisieren das strukturelle Universum in hierarchische Faltungen, Superfamilien und Familien. Er ermöglicht die Übertragung funktioneller Annotationen von charakterisierten auf nicht charakterisierte Proteine mit ähnlichen Faltungen. Die Technik wird neben experimentellen Methoden wie der NMR-Spektroskopie zur Validierung von Strukturen eingesetzt und untermauert Studien zur Evolution der Proteinstruktur. Strukturalignierungen leiten auch die Interpretation von Mutationseffekten, indem sie Sequenzveränderungen auf dreidimensionale Gerüste von Aminosäuren abbilden, und informieren die Forschung zur Proteinfaltung und Chaperonen durch Identifizierung konservierter Faltungszentren.
