T-Lymphozyten sind die zentralen Vermittler der zellvermittelten Immunität. Sie sind dafür verantwortlich, infizierte Zellen abzutöten, B-Zellen bei der Produktion von Antikörpern zu unterstützen und Immunantworten zu regulieren. Ihre Entwicklung im Thymus und ihre Aktivierung in peripheren lymphatischen Organen sind streng kontrollierte Prozesse, die für eine wirksame Immunität und Selbsttoleranz unerlässlich sind.
T-Zell-Entwicklung im Thymus
T-Zell-Vorläufer stammen aus hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark und wandern zur Thymusdrüse, wo sie eine programmierte Reihe von Entwicklungsstadien durchlaufen. Frühe Thymozyten weisen keine CD4- und CD8-Expression auf und werden als doppelnegative (DN) Zellen bezeichnet, die die DN1- bis DN4-Stadien durchlaufen und durch eine geordnete Neuanordnung des β-Ketten-Locus des T-Zellrezeptors (TCR) gekennzeichnet sind. Eine erfolgreiche β-Ketten-Umlagerung paart sich mit einer Prä-Tα-Kette, um den Prä-TCR zu bilden, der signalisiert, die Proliferation, die CD4- und CD8-Co-Rezeptor-Expression (doppelt positives Stadium) und die α-Ketten-Umlagerung zu fördern. Doppelt positive Thymozyten, die einen reifen αβ-TCR exprimieren, unterliegen einer positiven Selektion in der Thymusrinde: Zellen, deren TCR das von MHC-Molekülen präsentierte Selbstpeptid mit ausreichender Affinität erkennt, erhalten Überlebenssignale, während Zellen, deren TCR den Selbst-MHC nicht erkennt, durch Vernachlässigung sterben. Positiv ausgewählte Zellen wandern dann zur negativen Selektion in das Mark, wo Markepithelzellen des Thymus, die AIRE (Autoimmunregulator) exprimieren, ein breites Repertoire an gewebespezifischen Selbstantigenen präsentieren. Thymozyten mit hoher Reaktivität gegenüber Selbstantigenen werden durch Apoptose eliminiert, um eine zentrale Toleranz herzustellen.
Struktur und Diversität von T-Zell-Rezeptoren
Der αβ-TCR ist ein Heterodimer aus α- und β-Ketten, die jeweils variable (V) und konstante (C) Regionen enthalten. Die enorme Vielfalt des TCR-Repertoires, die auf 10¹⁵–10²⁰ mögliche Rezeptoren geschätzt wird, wird durch somatische Rekombination von V-, D- (nur für die β-Kette) und J-Gensegmenten durch V(D)J-Rekombination erzeugt, die durch RAG1- und RAG2-Rekombinasen vermittelt wird. Die Junction-Diversität wird durch die Zugabe von templatunabhängigen N-Nukleotiden durch terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT) und durch Exonuklease-Trimmen weiter erhöht. Die CDR3-Region, die sich über die V(D)J-Verbindung erstreckt, ist am variabelsten und steht in direktem Kontakt mit dem vom MHC präsentierten Peptid, wodurch die Antigenspezifität bestimmt wird.
T-Zell-Aktivierung durch Antigen-präsentierende Zellen
Naive T-Zellen zirkulieren durch sekundäre lymphatische Organe (Lymphknoten, Milz, Peyer-Plaques) und scannen dendritische Zellen nach ihrem zugehörigen Antigen. Die Aktivierung von T-Zellen erfordert drei Signale. Signal 1 ist die TCR-Erkennung von Peptid-MHC-Komplexen, wobei CD8+ T-Zellen Peptide auf MHC-Klasse I und CD4+ T-Zellen Peptide auf MHC-Klasse II erkennen. Signal 2 ist eine Kostimulation, vor allem die Interaktion von CD28 auf T-Zellen mit CD80/CD86 (B7) auf dendritischen Zellen, die für die vollständige Aktivierung unerlässlich ist und Anergie (funktionale Unreaktivität) verhindert. Signal 3 besteht aus polarisierenden Zytokinen, die die Effektordifferenzierung steuern, wie durch das von der aktivierten dendritischen Zelle erzeugte Zytokinmilieu bestimmt.
CD4+ T-Helferzell-Teilmengen
Bei der Aktivierung differenzieren sich CD4+-T-Zellen in verschiedene Effektor-Untergruppen, die durch die Zytokinumgebung gesteuert werden. Th1-Zellen produzieren, gesteuert durch IL-12 und IFN-γ über STAT4 und T-bet, IFN-γ und TNF-α und sind für die Immunität gegen intrazelluläre Bakterien und Viren durch die Aktivierung von Makrophagen essentiell. Th2-Zellen, gesteuert durch IL-4 über STAT6 und GATA3, produzieren IL-4, IL-5 und IL-13 und vermitteln Immunität gegen Helminthen und allergische Entzündungen. Th17-Zellen, gesteuert durch TGF-β, IL-6 und IL-23 über STAT3 und RORγt, produzieren IL-17A, IL-17F und IL-22 und sind entscheidend für die antimykotische Immunität und die Rekrutierung von Neutrophilen an Schleimhautoberflächen. Regulatorische T-Zellen (Treg), gesteuert durch TGF-β über FoxP3, produzieren IL-10 und TGF-β und unterdrücken Immunreaktionen, um die Toleranz aufrechtzuerhalten und Autoimmunität zu verhindern. Follikuläre Helfer-T-Zellen (Tfh), gesteuert durch IL-6 und IL-21 über Bcl6, lokalisieren sich in B-Zellfollikeln und leisten wesentliche Hilfe bei der Bildung von Keimzentren und der Antikörperproduktion.
Aktivierung zytotoxischer CD8+-T-Zellen
Die Aktivierung naiver CD8+-T-Zellen erfordert die Erkennung von Peptid-MHC-Klasse-I-Komplexen und eine Kostimulation, die optimal durch dendritische Zellen bereitgestellt wird, die exogene Antigene auf MHC-Klasse-I kreuzpräsentieren. Vollständig aktivierte CD8+-T-Zellen vermehren sich stark und differenzieren sich in zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs), die Zielzellen über zwei Hauptmechanismen abtöten. Der Granulat-Exozytoseweg setzt Perforin frei, das Poren in der Zielzellmembran bildet, und Granzyme (Serinproteasen), die durch diese Poren eindringen und Caspasen aktivieren, um Apoptose auszulösen. Der Fas-FasL-Weg beinhaltet die Hochregulierung des Fas-Liganden auf aktivierten CTLs, der Fas (CD95) auf Zielzellen aktiviert und FADD und Caspase-8 rekrutiert, um den tödlichen Signalkomplex zu bilden. CTLs sezernieren auch IFN-γ und TNF-α, die die Antigenpräsentation verbessern und die Immunantwort verstärken.
Gedächtnis-T-Zellen
Nach der Antigen-Clearance stirbt der Großteil der Effektor-T-Zellen durch Apoptose, aber ein kleiner Teil bleibt als langlebige Gedächtnis-T-Zellen bestehen, die bei erneuter Exposition schnell reagieren können. Zentrale Gedächtnis-T-Zellen (TCM) exprimieren CCR7 und CD62L, zirkulieren durch lymphoide Organe und haben eine hohe Proliferationskapazität. Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (TEM) haben keine lymphoiden Homing-Rezeptoren, sie befinden sich in peripheren Geweben und stellen eine unmittelbare Effektorfunktion bereit. Geweberesidente T-Gedächtniszellen (TRM) befinden sich dauerhaft in Barrieregeweben wie Haut, Lunge und Darm und sorgen an den Eintrittsstellen von Krankheitserregern für die erste Verteidigungslinie. Stammzellähnliche Gedächtnis-T-Zellen (TSCM) verfügen über eine verbesserte Selbsterneuerungsfähigkeit und Multipotenz.
