Das Immunsystem spielt eine doppelte Rolle bei Krebs: Es kann bösartige Zellen durch Immunüberwachung eliminieren, aber auch das Tumorwachstum durch chronische Entzündungen und die Selektion immunresistenter Varianten fördern. Das Gebiet der Tumorimmunologie versucht, diese komplexen Wechselwirkungen zu verstehen, was zur Entwicklung von Immuntherapien geführt hat, die die Krebstherapie im letzten Jahrzehnt revolutioniert haben.

Krebs-Immunüberwachung und Immunoediting

Das Konzept der Krebs-Immunüberwachung besagt, dass das Immunsystem Gewebe kontinuierlich auf transformierte Zellen überwacht und diese eliminiert, bevor sie klinisch nachweisbare Tumore etablieren. Dieser Prozess wird durch die Beobachtung gestützt, dass immungeschwächte Personen eine erhöhte Krebsinzidenz aufweisen, insbesondere virusassoziierte Krebserkrankungen (Kaposi-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphom, Gebärmutterhalskrebs) und Krebserkrankungen mit höherer Mutationslast. Die Immunoediting-Hypothese beschreibt drei Phasen in der Interaktion zwischen Immunsystem und Tumorzellen. Die Eliminationsphase entspricht einer erfolgreichen Immunüberwachung und Tumorausrottung. Die Gleichgewichtsphase ist ein Zustand der immunvermittelten Tumorruhe, in dem das Immunsystem das Tumorwachstum kontrolliert, aber nicht eliminiert, wodurch Tumorvarianten mit reduzierter Immunogenität selektiert werden. Die Entkommensphase tritt ein, wenn Tumorzellen der Immunerkennung oder -zerstörung durch diverse Mechanismen entgehen, darunter Verlust der Antigenexpression, Antigenpräsentationsdefekte, Hochregulation inhibitorischer Immun-Checkpoint-Moleküle und Rekrutierung immunsuppressiver Zellen in die Tumormikroumgebung.

Tumorantigene

Tumorantigene sind Moleküle, die von Krebszellen exprimiert werden und vom Immunsystem erkannt werden können. Tumorspezifische Antigene (TSAs) sind einzigartig für Tumorzellen und entstehen durch Mutationen im Tumorgenom. Neoantigene, die durch somatische Mutationen entstehen, die Proteinsequenzen verändern, sind die wichtigsten Ziele für antitumorale T-Zell-Antworten, da sie nicht der zentralen Toleranz unterliegen. Die Anzahl der Neoantigene korreliert mit der Tumormutationslast, die zwischen Krebsarten stark variiert, von sehr hoch bei Melanom und Lungenkrebs (tausende Mutationen pro Tumor) bis niedrig bei pädiatrischen Krebserkrankungen und Leukämien. Tumorassoziierte Antigene (TAAs) werden sowohl in normalen als auch in malignen Geweben exprimiert, sind aber bei Krebs überexprimiert oder aberrant exprimiert. Krebs-Hoden-Antigene wie NY-ESO-1 und MAGE-Familienmitglieder werden normalerweise nur in immunprivilegierten Keimzellen exprimiert, sind aber bei verschiedenen Krebserkrankungen aberrant exprimiert und attraktive Immuntherapieziele. Differenzierungsantigene wie gp100, Melan-A/MART-1 und Tyrosinase werden in normalen Melanozyten und Melanomzellen exprimiert. Onkofetale Antigene, einschließlich des karzinoembryonalen Antigens (CEA) und Alpha-Fetoprotein (AFP), werden während der fetalen Entwicklung exprimiert und bei bestimmten Krebserkrankungen re-exprimiert.

Immun-Checkpoints und Checkpoint-Blockade

Immun-Checkpoints sind inhibitorischen Signalwege, die die Selbsttoleranz aufrechterhalten und die Dauer und das Ausmaß von Immunantworten kontrollieren, um Gewebeschäden zu verhindern. Tumore nutzen diese Wege, um der Antitumor-Immunität zu entgehen. Das Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4) ist ein inhibitorischer Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird und CD28 um die Bindung an CD80/CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen überkonkurriert, wodurch die T-Zell-Aktivierung in lymphatischen Organen abgeschwächt wird. Das Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) wird auf aktivierten T-Zellen in peripheren Geweben exprimiert, und sein Ligand PD-L1 wird auf Tumorzellen und Immunzellen in der Tumormikroumgebung als Reaktion auf Interferon-γ hochreguliert, was die T-Zell-Effektorfunktion unterdrückt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sind monoklonale Antikörper, die diese inhibitorischen Interaktionen blockieren und antitumorale T-Zell-Antworten freisetzen. Ipilimumab (Anti-CTLA-4) war der erste zugelassene ICI und verlängerte das Überleben bei metastasiertem Melanom. PD-1-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) und PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab) wurden für über 20 Krebsarten zugelassen, darunter Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom, Blasenkrebs, Kopf-Hals-Krebs, Hodgkin-Lymphom und Mismatch-Reparatur-defiziente Tumore unabhängig vom Gewebeursprung.

Adoptive Zelltherapie

Die adoptive Zelltherapie beinhaltet die ex vivo Expansion und Infusion von Immunzellen mit Antitumoraktivität. Die Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL)-Therapie entnimmt T-Zellen aus resezierten Tumoren, expandiert sie ex vivo in Gegenwart von hochdosiertem IL-2 und infundiert sie nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie zurück in den Patienten. Die TIL-Therapie erzielt dauerhafte Komplettremissionen bei 20–40 % der Patienten mit metastasiertem Melanom und hat Aktivität bei Gebärmutterhalskrebs und Lungenkrebs gezeigt. Die Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Therapie ist ein Durchbruch in der Krebsimmuntherapie, insbesondere bei B-Zell-Malignomen. CAR-T-Zellen werden durch Transduktion der T-Zellen eines Patienten mit einem synthetischen Rezeptor hergestellt, der aus einem extrazellulären single-chain variable fragment (scFv) besteht, das auf ein Tumorantigen abzielt, fusioniert mit intrazellulären Signalisierungsdomänen (CD3ζ plus co-stimulatorische Domänen von CD28 oder 4-1BB). CD19-gerichtete CAR-T-Zellen (Tisagenlecleucel, Axicabtagen Ciloleucel, Lisocabtagen Maraleucel) erreichen Komplettremissionsraten von 40–85 % bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Akuter-lymphatischer-Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom. BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen (Idecabtagen Vicleucel, Ciltacabtagen Autoleucel) sind für das multiple Myelom zugelassen. Die CAR-T-Zell-Therapie ist durch das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das Immun-Effektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) und Herausforderungen bei der Behandlung solider Tumoren aufgrund von Antigenheterogenität und der immunsuppressiven Tumormikroumgebung limitiert.

Krebsimpfstoffe

Therapeutische Krebsimpfstoffe zielen darauf ab, das Immunsystem des Patienten zu stimulieren, bestehende Tumore zu erkennen und anzugreifen, im Gegensatz zu prophylaktischen Impfstoffen, die Krebs verursachende Infektionen verhindern. Die wirksamsten Krebsimpfstoffe sind bisher prophylaktisch: Der HPV-Impfstoff verhindert Gebärmutterhals-, Oropharynx- und andere HPV-assoziierte Krebserkrankungen, und der Hepatitis-B-Impfstoff verhindert das hepatozelluläre Karzinom. Therapeutische Krebsimpfstoffe stehen vor der Herausforderung, die tumorvermittelte Immunsuppression und Immuntoleranz zu überwinden. Sipuleucel-T, ein autologer dendritischer Zellimpfstoff, der mit einem prostataspezifischen sauren Phosphatase-Fusionsprotein gepulst wurde, wurde 2010 für metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom zugelassen und zeigte eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens um 4 Monate. Neoantigen-Impfstoffe, personalisiert auf das einzigartige Mutationsprofil des Tumors eines einzelnen Patienten zugeschnitten, werden unter Verwendung von Peptid-, RNA- und dendritischen Zell-Plattformen entwickelt. Personalisierte mRNA-Neoantigen-Impfstoffe in Kombination mit Checkpoint-Inhibition haben in klinischen Studien zu Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanom vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Onkolytische Virustherapien wie Talimogen Laherparepvec (T-VEC) sind gentechnisch veränderte Herpes-simplex-Viren, die sich selektiv in Tumorzellen replizieren, eine direkte Lyse verursachen und die Antitumor-Immunität durch Freisetzung von Tumorantigenen und GM-CSF-Produktion stimulieren.

Die Tumormikroumgebung

Die Tumormikroumgebung (TME) ist ein komplexes Ökosystem aus malignen Zellen, Immunzellen, Fibroblasten, Endothelzellen und extrazellulären Matrixkomponenten, das das Tumorwachstum und das Ansprechen auf Therapie tiefgreifend beeinflusst. Immunsuppressive Zelltypen in der TME umfassen regulatorische T-Zellen (Treg), die die Effektor-T-Zell-Funktion durch IL-10, TGF-β und Verbrauch von IL-2 unterdrücken; myeloische Suppressorzellen (MDSCs), eine heterogene Population unreifer myeloischer Zellen, die T-Zell-Antworten durch Arginase, iNOS und reaktive Sauerstoffspezies unterdrücken; und tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), die zu einem M2-ähnlichen immunsuppressiven Phänotyp polarisiert werden, der Angiogenese, Gewebeumbau und Immunevasion fördert. Zytokine und Chemokine in der TME, einschließlich TGF-β, IL-10, VEGF und CXCL12, tragen zum Immunausschluss und zur Dysfunktion bei. Mechanismen der Immunevasion umfassen den Verlust der MHC-Klasse-I-Expression, Defekte in der Antigenverarbeitungsmaschinerie, konstitutive PD-L1-Expression, Rekrutierung immunsuppressiver Zellen und metabolische Konkurrenz um Nährstoffe wie Glucose und Tryptophan in der TME. Das Verständnis der TME hat zu kombinierten Immuntherapiestrategien geführt, die mehrere immunsuppressive Signalwege gleichzeitig angreifen, wie Checkpoint-Inhibition kombiniert mit anti-angiogener Therapie oder Treg-depletierenden Wirkstoffen.