Der von Willebrand-Faktor (vWF) ist ein großes multimeres Glykoprotein, das zwei entscheidende hämostatische Funktionen erfüllt: die Vermittlung der Blutplättchenadhäsion an freiliegendes Subendothel an Stellen mit Gefäßverletzungen und den Transport und die Stabilisierung von Faktor VIII im Kreislauf. Die Von-Willebrand-Krankheit (VWD) ist die häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung und betrifft bis zu 1 % der Bevölkerung.
Struktur und Funktion des von Willebrand-Faktors
vWF wird in Endothelzellen (Weibel-Palade-Körperchen) und Megakaryozyten (Alpha-Granula) synthetisiert. Es wird zu Multimeren mit einer Größe von 500 bis 20.000 kDa zusammengesetzt, wobei hochmolekulare Multimere (HMWM) die hämostatisch aktivste Gruppe sind. vWF fungiert als molekulare Brücke: Die A1-Domäne bindet das Blutplättchen-Glykoprotein Ib (GPIb), die A3-Domäne bindet freiliegendes Kollagen und die D’/D3-Domäne bindet Faktor VIII. Unter hoher Scherbeanspruchung (arterielle Strömung) erfährt vWF eine Konformationsänderung, wodurch die GPIb-Bindungsstelle freigelegt wird und die Blutplättchenerfassung aus fließendem Blut ermöglicht wird. ADAMTS13 (ein Disintegrin und eine Metalloproteinase mit Thrombospondin-Typ-1-Motiv, Mitglied 13) spaltet große vWF-Multimere, um deren Aktivität zu regulieren.
Laboruntersuchung von vWF
Der vWF-Antigen (vWF:Ag)-Assay misst den quantitativen Gehalt an vWF-Protein durch immunturbidimetrische oder ELISA-Methoden. Der normale Bereich liegt bei etwa 50–200 IU/dL. Die Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (vWF:RCo) ist der Funktionstest: Ristocetin (ein Antibiotikum) induziert die vWF-Bindung an GPIb und agglutiniert fixierte Blutplättchen. Die Agglutinationsrate ist proportional zur vWF-Aktivität. Das Verhältnis von vWF:RCo zu vWF:Ag liegt bei VWD Typ 2 (qualitativer Defekt) bei < 0,6–0,7. Der Kollagenbindungstest (vWF:CB) misst die vWF-Bindung an Kollagen und wird zur Subtypklassifizierung verwendet. Der Faktor-VIII-Bindungstest bewertet die Fähigkeit von vWF, Faktor VIII zu binden, der für VWD Typ 2N (Normandie) relevant ist. Die Multimer-Analyse mittels Agarosegelelektrophorese visualisiert das Multimer-Verteilungsmuster und unterscheidet quantitative (Typ 1, Typ 3) von qualitativen (Typ 2) Defekten.
Klassifikation der von-Willebrand-Krankheit
VWD Typ 1 (60–80 % der Fälle) ist ein partieller quantitativer Mangel mit proportionaler Verringerung des vWF-Antigens und der vWF-Aktivität sowie einem normalen Multimermuster. Blutungen sind normalerweise leicht bis mittelschwer. VWD Typ 2 (15–30 %) ist ein qualitativer Defekt mit vier Subtypen. Typ 2A wird durch den Verlust von HMWM mit verminderter thrombozytenabhängiger Funktion verursacht. Bei Typ 2B handelt es sich um Gain-of-Function-Mutationen, die zu einer spontanen Bindung an Blutplättchen führen, was zur Blutplättchen-Clearance und Thrombozytopenie führt. Typ 2M hat eine verminderte plättchenabhängige Funktion mit normaler Multimerverteilung. Typ 2N (Normandie) hat eine verringerte Faktor-VIII-Bindung und ahmt Hämophilie A nach (niedriger FVIII, verlängerte aPTT). VWD Typ 3 (< 5 %) ist ein schwerer quantitativer Mangel (nicht nachweisbarer vWF), der schwere Blutungen ähnlich einer mittelschweren Hämophilie verursacht.
Diagnose von VWD
Für die Diagnose sind eine kompatible Blutungsanamnese (ISTH-BAT-Score), mindestens zwei niedrige vWF-Spiegel (die vWF-Spiegel schwanken je nach Stress, Entzündung, Östrogen und Blutgruppe) sowie der Ausschluss anderer Blutungsstörungen erforderlich. Personen der Blutgruppe O haben von Natur aus niedrigere vWF-Werte (25 % niedriger als Nicht-O), was die Diagnose erschwert. Wiederholte Tests (einschließlich Nicht-Stress-Bedingungen) und der Ausschluss eines erworbenen von Willebrand-Syndroms (im Zusammenhang mit lymphoproliferativen Störungen, Hypothyreose, Herzklappenerkrankungen und bestimmten Medikamenten) sind unerlässlich.
Behandlung von VWD
Desmopressin (DDAVP) stimuliert die Freisetzung von gespeichertem vWF aus Endothelzellen, wirksam bei Typ 1 und einigen Typ 2A/2M VWD, aber kontraindiziert bei Typ 2B (kann Thrombozytopenie verschlimmern) und unwirksam bei Typ 3. vWF-haltige Faktorkonzentrate (Humate-P, Wilate) werden bei schweren Blutungen, Operationen und bei Patienten verwendet, die nicht auf DDAVP ansprechen. Tranexamsäure (Antifibrinolytikum) ist nützlich bei Schleimhautblutungen. Außer bei Typ 2B sind Thrombozytentransfusionen selten erforderlich.
Thrombozytenfunktionstests
Der Thrombozytenfunktionstest (PFA-100/200) ist ein Screening-Test, der die Zeit misst, die Blutplättchen benötigen, um unter hoher Scherung eine mit Kollagen und entweder ADP oder Adrenalin beschichtete Membran zu verschließen. Bei VWD, Thrombozytenfunktionsstörungen und Thrombozytopenie ist die Verschlusszeit verlängert. Es ist empfindlich, aber nicht spezifisch – ein normaler PFA-100 schließt leichte Thrombozytenstörungen nicht aus und Anomalien erfordern eine Bestätigung durch Lichttransmissionsaggregometrie. Die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) ist der Goldstandard für die Prüfung der Thrombozytenfunktion. Blutplättchenreiches Plasma wird mit Agonisten (ADP, Kollagen, Arachidonsäure, Ristocetin, Adrenalin, Thrombin) stimuliert und die Zunahme der Lichtdurchlässigkeit während der Blutplättchenaggregation wird aufgezeichnet. Das Muster der Aggregationsdefekte identifiziert die spezifische Störung. Die Vollblutaggregometrie (impedanzbasiert) ist eine Alternative, die weniger Probenvorbereitung erfordert. Durchflusszytometrie für Thrombozytenoberflächen-Glykoproteine (CD41/CD61 für GPIIb/IIIa, CD42b für GPIb) bestätigt spezifische Rezeptormängel (Glanzmann-Thrombasthenie, Bernard-Soulier-Syndrom).
Vererbte Blutplättchenstörungen
Die Glanzmann-Thrombasthenie wird durch einen Mangel an GPIIb/IIIa (Fibrinogenrezeptor) mit fehlender Aggregation aller Agonisten außer Ristocetin, normaler Thrombozytenzahl und mukokutanen Blutungen verursacht. Das Bernard-Soulier-Syndrom wird durch einen Mangel an GPIb-IX-V (vWF-Rezeptor) verursacht, mit großen Blutplättchen, Thrombozytopenie, fehlender Ristocetin-Agglutination, aber normaler Reaktion auf andere Agonisten. Speicherpooldefekte (dichtes Granulat oder Alpha-Granulat-Mangel) zeigen spezifische Aggregationsmuster. Sekretionsdefekte sind häufig und heterogen, oft mit grenzwertigen LTA-Ergebnissen.
