El diseño de fármacos basado en fragmentos (FBDD, por sus siglas en inglés) es un enfoque para el descubrimiento de compuestos líder que examina compuestos pequeños y de bajo peso molecular (fragmentos) contra una proteína diana. Las bibliotecas de fragmentos tienen típicamente un tamaño de 100-300 Da, mucho más pequeñas que los compuestos en las bibliotecas tradicionales de HTS. Los fragmentos se unen débilmente, con afinidades en el rango micromolar a milimolar, pero logran una alta eficiencia de ligando al formar interacciones de alta calidad con el objetivo.

El cribado de fragmentos identifica motivos químicos simples que se unen al objetivo, que luego se elaboran en compuestos más grandes y de mayor afinidad mediante química medicinal guiada por estructura. Este enfoque cubre el espacio químico de manera más eficiente que HTS porque se necesitan menos fragmentos para muestrear la misma diversidad.

Las bibliotecas de fragmentos se diseñan para la diversidad estructural, la solubilidad acuosa y la idoneidad para la cristalografía de rayos XX](/es/guides/x-ray-crystallography.html). Las bibliotecas típicas contienen 1,000-3,000 fragmentos. Los métodos de cribado deben detectar la uniónresonancia de plasmón superficialde RMN, resonancia de plasmón superficial, ensayos de desplazamiento térmico y espectrometría de masas. La cristalografía de rayos X de cristales impregnados con fragmentos proporciona información detallada del modo de unión.

Las estrategias de evolución de fragmentos a compuestos líder incluyen el enlace de fragmentos, donde dos fragmentos que se unen a sitios adyacentes se conectan mediante un conector, la fusión de fragmentos que combina características de múltiples fragmentos, y la elaboración de fragmentos que hace crecer el fragmento hacia bolsas de unión adyacentes. Las métricas de eficiencia de ligando, incluyendo el índice de eficiencia de unión y la eficiencia lipofílica, guían la optimización.