A perfilagem ADME/Tox é a avaliação sistemática das propriedades de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade de candidatos a fármacos. Ela é integrada no início da descoberta de fármacos para identificar compostos com perfis farmacocinéticos e de segurança favoráveis antes de se comprometer com o desenvolvimento caro.
Estudos de absorção avaliam como um composto se move do sítio de administração para a corrente sanguínea. Monocamadas de células Caco-2 modelam a permeabilidade intestinal. O coeficiente de permeabilidade aparente prediz a fração absorvida em humanos. Ensaios de permeabilidade em membrana artificial paralela fornecem estimativas rápidas de permeabilidade. A solubilidade aquosa em pH fisiológico é medida por métodos de agitação em frasco ou nefelométricos.
Estudos de distribuição avaliam a extensão e o padrão de distribuição do composto por todo o corpo. A ligação a proteínas plasmáticas é medida por diálise de equilíbrio ou ultrafiltração. A fração livre determina a concentração disponível no sítio alvo. O volume de distribuição é estimado a partir de dados in vitro e estudos PK in vivo. Estudos de distribuição tecidual usando autorradiografia quantitativa de corpo inteiro ou LC-MS/MS mapeiam a localização do composto.
Estudos de metabolismo caracterizam a biotransformação de compostos. Ensaios de estabilidade microssomal hepática medem a depuração intrínseca. A meia-vida metabólica e a depuração intrínseca são escalonadas para predizer a depuração in vivo. Ensaios de inibição e indução do citocromo P450 identificam potenciais interações fármaco-fármaco. A triagem de metabólitos reativos detecta compostos que formam intermediários reativos com proteínas. A identificação de metabólitos usando LC-MS/MS determina os sítios de metabolismo e orienta a modificação estrutural.
Estudos de excreção avaliam as vias de eliminação. A excreção biliar é medida usando hepatócitos cultivados em sanduíche. A depuração renal é predita a partir da ligação a proteínas plasmáticas e da taxa de filtração glomerular. A eliminação mediada por transportadores é avaliada usando linhagens celulares que expressam transportadores de captura e effluxo.
A triagem de toxicidade identifica riscos de segurança precocemente. Ensaios de citotoxicidade (MTT, conteúdo de ATP) medem a saúde celular geral. A hepatotoxicidade é avaliada usando hepatócitos primários e linhagens celulares hepáticas. A inibição do canal hERG prediz o risco de prolongamento do intervalo QT cardíaco. O teste de Ames detecta mutagenicidade. Fototoxicidade, fosfolipidose e genotoxicidade são avaliadas em ensaios especializados.
A integração dos dados ADME/Tox usa otimização multiparâmetro para equilibrar potência com propriedades semelhantes a fármacos. A regra dos cinco de Lipinski, eficiência ligante e eficiência lipofílica orientam a seleção de compostos. Modelos de predição in silico estimam propriedades a partir da estrutura química e priorizam compostos para teste experimental.
