O desenvolvimento de medicamentos antivirais tem sido um dos grandes sucessos da medicina moderna, transformando a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) de uma doença fatal numa condição crónica controlável e fornecendo tratamentos eficazes para a hepatite B e C, a gripe, os herpesvírus e, mais recentemente, o SARS-CoV-2. A terapia antiviral tem como alvo proteínas ou processos virais essenciais, mas a natureza propensa a erros da replicação viral, particularmente para vírus RNA, leva ao rápido surgimento de variantes resistentes aos medicamentos.
Alvos no Ciclo de Vida Viral
Os medicamentos antivirais podem inibir qualquer etapa do ciclo de replicação viral. Os inibidores de entrada bloqueiam a ligação viral (maraviroc, um antagonista do CCR5 para o HIV), a ligação ao receptor ou a fusão da membrana (enfuvirtida, um peptídeo inibidor de fusão para o HIV). Inibidores de remoção de revestimento, como amantadina e rimantadina, bloqueiam o canal iônico M2 da influenza A. Os inibidores da polimerase são a maior classe de antivirais e incluem análogos de nucleosídeos e nucleotídeos que são incorporados ao DNA ou RNA viral pela polimerase viral, causando a terminação da cadeia. O aciclovir, um análogo da guanosina, é fosforilado pela timidina quinase do vírus herpes simplex e depois por quinases celulares em trifosfato de aciclovir, que inibe competitivamente a DNA polimerase viral. Tenofovir e entecavir são análogos de nucleotídeos/nucleosídeos usados para HIV e hepatite B. O sofosbuvir, um pró-fármaco de nucleotídeo de uridina, tem como alvo a RNA polimerase NS5B do vírus da hepatite C. O remdesivir, um análogo da adenosina com um mecanismo único de terminação retardada da cadeia, é ativo contra vários vírus RNA, incluindo o SARS-CoV-2. Os inibidores da protease bloqueiam o processamento de poliproteínas virais, que é essencial para a produção de proteínas virais funcionais no HIV (ritonavir, darunavir), hepatite C (grazoprevir) e SARS-CoV-2 (nirmatrelvir, o componente antiviral do Paxlovid). Os inibidores da transferência da cadeia da integrase (raltegravir, dolutegravir) bloqueiam a integração do VIH no genoma do hospedeiro. Os inibidores da neuraminidase (oseltamivir, zanamivir) previnem a liberação do vírus influenza das células infectadas.
Terapia Antirretroviral para HIV
O advento da terapia antirretroviral combinada (TARV) em meados da década de 1990 revolucionou o tratamento do HIV. A TAR padrão combina três medicamentos ativos de pelo menos duas classes, normalmente dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs, como tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina) mais um terceiro agente de uma classe diferente, como um inibidor de transferência de cadeia de integrase (dolutegravir, bictegravir), um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI, como efavirenz) ou um inibidor de protease. A TARV suprime a replicação do VIH para níveis abaixo dos detectáveis, permite a recuperação da contagem de células T CD4+, previne a progressão para SIDA e reduz o risco de transmissão sexual a zero quando a carga viral é indetectável. A profilaxia pré-exposição (PrEP) com tenofovir-emtricitabina é altamente eficaz na prevenção da aquisição do HIV em indivíduos não infectados. Regimes injetáveis de ação prolongada (cabotegravir e rilpivirina) administrados mensalmente ou a cada dois meses são alternativas à terapia oral diária. Apesar da TARV, o VIH persiste em reservatórios latentes de células T CD4+ em repouso que albergam um provírus integrado, que não é eliminado pelos medicamentos actuais e é a principal barreira à cura do VIH.
Antivirais de ação direta para hepatite C
O desenvolvimento de antivirais de ação direta (DAAs) para o vírus da hepatite C (HCV) representa um marco histórico na terapia antiviral, alcançando taxas de cura superiores a 95% com regimes totalmente orais e livres de interferon de 8 a 12 semanas. Os AAD têm como alvo três proteínas do VHC: protease NS3/4A (grazoprevir, glecaprevir), NS5A (ledipasvir, velpatasvir) e RNA polimerase NS5B (sofosbuvir). Regimes combinados como sofosbuvir-velpatasvir são pangenotípicos, eficazes contra todos os seis principais genótipos do VHC. As altas taxas de cura e a tolerabilidade da terapia com AAD levaram a Organização Mundial da Saúde a estabelecer uma meta de eliminar a hepatite viral como uma ameaça à saúde pública até 2030. A terapia com AAD reduz o risco de cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e mortalidade relacionada ao fígado, embora os pacientes com fibrose avançada permaneçam em risco de carcinoma hepatocelular e exijam vigilância contínua.
Mecanismos de resistência antiviral
A resistência aos medicamentos surge quando mutações na proteína alvo viral reduzem a ligação ao medicamento, mantendo funções virais essenciais. Os vírus de RNA têm altas taxas de mutação de 10⁻³–10⁻⁵ por nucleotídeo por replicação devido a RNA polimerases dependentes de RNA propensas a erros e sem atividade de revisão, produzindo um enxame de variantes intimamente relacionadas denominadas quase-espécies. Variantes resistentes pré-existentes presentes em baixas frequências na população viral podem ser selecionadas sob pressão medicamentosa e tornar-se dominantes dentro de dias a semanas. Os mecanismos de resistência incluem redução da ligação ao medicamento (mutações no local de ligação do medicamento), aumento da expressão do alvo, exclusão do medicamento das células e aumento do metabolismo do medicamento. No VIH, a resistência aos INTR ocorre através de mutações que aumentam a discriminação contra o análogo de nucleósido (K65R, M184V) ou que promovem a excisão do análogo incorporado (mutações do análogo da timidina). Mutações de resistência aos NNRTI, como K103N e Y181C, reduzem a ligação a uma bolsa hidrofóbica próxima ao sítio ativo da transcriptase reversa. Mutações de resistência à integrase (R263K, G140S/Q148H) reduzem a ligação do dolutegravir. Na gripe, a mutação H275Y na neuraminidase N1 confere resistência ao oseltamivir, e a mutação S31N em M2 confere resistência ao adamantano.
Terapia Combinada e Gerenciamento de Resistência
A terapia combinada com múltiplos medicamentos direcionados a diferentes proteínas virais é a abordagem padrão para prevenir a resistência, uma vez que a probabilidade de um único vírus adquirir simultaneamente múltiplas mutações de resistência é o produto de probabilidades de mutação individuais e, portanto, extremamente baixa. Para o VIH, a combinação de TARV com três medicamentos de pelo menos duas classes é o tratamento padrão. Para o VHC, combinações de dois ou três AAD com perfis de resistência distintos alcançam taxas de cura acima de 95% e previnem o surgimento de resistência durante o tratamento. A adesão ao tratamento é fundamental para a prevenção da resistência, uma vez que níveis subóptimos do medicamento devido a doses esquecidas permitem uma replicação viral de baixo nível e a selecção de variantes resistentes. O monitoramento terapêutico de medicamentos e os testes de resistência (genotípicos e fenotípicos) orientam a seleção e mudança de regime em pacientes com viremia detectável. Para a gripe, os inibidores da neuraminidase permanecem eficazes contra a maioria das estirpes circulantes, apesar da variação sazonal na prevalência da resistência, e o baloxavir constitui uma alternativa com um novo mecanismo.
Novas estratégias antivirais
As abordagens antivirais emergentes visam melhorar a eficácia, ampliar a atividade e reduzir o risco de resistência. As terapias direcionadas ao hospedeiro têm como alvo os fatores do hospedeiro necessários para a replicação viral, em vez das proteínas virais, apresentando uma barreira maior à resistência porque os genes do hospedeiro não sofrem mutação sob a pressão do medicamento. Os exemplos incluem inibidores da protease hospedeira TMPRSS2, que processa a proteína spike do SARS-CoV-2 para entrada, e inibidores de ciclofilinas, que são necessários para a replicação do HCV e do HIV. Antivirais de amplo espectro direcionados a funções virais conservadas ou dependências comuns do hospedeiro poderiam fornecer preparação contra futuras ameaças pandêmicas, incluindo o favipiravir (um análogo da purina ativo contra muitos vírus RNA) e o GS-5734 (remdesivir). As terapias com anticorpos monoclonais, como bamlanivimabe para SARS-CoV-2 e palivizumabe para vírus sincicial respiratório, fornecem imunidade passiva para pacientes de alto risco. As terapias baseadas em interferência de RNA usando siRNAs ou oligonucleotídeos antisense representam uma abordagem programável, enquanto os sistemas CRISPR-Cas estão sendo explorados para clivagem direta de genomas virais ou DNA proviral.
