O sistema imunológico desenvolveu mecanismos sofisticados para discriminar o próprio do não-próprio e para regular a magnitude das respostas imunológicas. Quando estes mecanismos falham, o resultado pode ser autoimunidade, onde as respostas imunitárias são dirigidas contra auto-antigénios, ou hipersensibilidade, onde as respostas imunitárias são excessivas, prolongadas ou inadequadamente direcionadas contra antigénios ambientais inofensivos.
Mecanismos de Autoimunidade
A autoimunidade resulta de uma quebra dos mecanismos de autotolerância que normalmente impedem os linfócitos de atacar os tecidos próprios. A tolerância central elimina células T autorreativas durante o desenvolvimento do timo através da seleção negativa, mas esse processo é incompleto e algumas células T autorreativas escapam para a periferia. Mecanismos de tolerância periférica, incluindo anergia (inativação funcional), supressão imunológica por células T reguladoras (Treg) e morte celular induzida por ativação (AICD), normalmente controlam essas células auto-reativas que escaparam. A autoimunidade desenvolve-se quando estes mecanismos reguladores estão sobrecarregados ou defeituosos. A perda de autotolerância é multifatorial, envolvendo predisposição genética, fatores ambientais como infecção ou lesão tecidual e eventos estocásticos. O mimetismo molecular ocorre quando antígenos microbianos compartilham sequência ou similaridade estrutural com autoantígenos, ativando células T ou B com reação cruzada. A disseminação de epítopos refere-se à diversificação da resposta autoimune de um auto-epítopo para epítopos adicionais nas mesmas ou em autoproteínas diferentes, à medida que o dano tecidual libera novos antígenos.
Fatores Genéticos na Autoimunidade
A suscetibilidade genética a doenças autoimunes envolve múltiplos genes, cada um contribuindo modestamente para o risco. As associações genéticas mais fortes são mapeadas para a região do MHC. Alelos HLA específicos estão associados a doenças autoimunes específicas: HLA-DRB104:01 com artrite reumatóide, HLA-DQB102:01 e HLA-DQB103:02 com doença celíaca, HLA-DRB115:01 com esclerose múltipla e HLA-DR3/DR4 com diabetes tipo 1. Genes não-MHC também contribuem, incluindo PTPN22, que codifica uma tirosina fosfatase que regula a sinalização de receptores de células T e células B; CTLA4, um receptor inibitório que limita a ativação das células T; IL2RA (CD25), a cadeia α do receptor de IL-2 de alta afinidade essencial para a função Treg; e PTPN2, envolvido na sinalização de citocinas. Muitas variantes de risco autoimune estão localizadas em regiões reguladoras não codificantes e afetam os níveis de expressão gênica em vez da codificação de proteínas. Estudos de associação de todo o genoma identificaram mais de 200 loci de risco para doenças autoimunes, com sobreposição substancial entre diferentes doenças, sugerindo mecanismos patogénicos partilhados.
Hipersensibilidade Tipo I
A hipersensibilidade tipo I, também chamada de hipersensibilidade imediata ou alérgica, é mediada por anticorpos IgE e degranulação de mastócitos. Após a primeira exposição a um alérgeno, as células Th2 promovem a mudança de classe para IgE, que se liga a receptores FcεRI de alta afinidade em mastócitos e basófilos. A exposição subsequente ao mesmo alérgeno reticula a IgE ligada à superfície, desencadeando a desgranulação dos mastócitos em minutos, liberando mediadores pré-formados, incluindo histamina, triptase e heparina. Mediadores recém-sintetizados, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13, também são liberados em poucas horas. As manifestações clínicas variam desde rinite alérgica leve (febre dos fenos) e urticária (urticária) até anafilaxia sistêmica grave caracterizada por broncoespasmo, edema laríngeo, hipotensão e colapso cardiovascular. A asma alérgica envolve a desgranulação dos mastócitos nas vias aéreas inferiores, levando à broncoconstrição, hipersecreção de muco e inflamação crônica das vias aéreas com infiltração de eosinófilos. Alergias alimentares, incluindo alergias a amendoim, nozes, mariscos e leite, afetam aproximadamente 8% das crianças e 3% dos adultos e apresentam risco de anafilaxia.
Hipersensibilidade Tipo II
A hipersensibilidade do tipo II envolve a destruição de células ou tecidos mediada por anticorpos, normalmente através de IgG ou IgM dirigida contra antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular. A ligação de anticorpos pode causar danos celulares através de vários mecanismos: ativação do complemento através da via clássica, levando à formação de complexos de ataque à membrana e à lise celular; opsonização e fagocitose de células revestidas de anticorpos por macrófagos através de receptores Fcγ; e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) por células NK. Exemplos de hipersensibilidade do tipo II incluem anemia hemolítica autoimune, em que anticorpos contra antígenos de glóbulos vermelhos causam lise mediada pelo complemento; trombocitopenia imune, com anticorpos contra glicoproteínas plaquetárias; síndrome de Goodpasture, em que os anticorpos anti-membrana basal glomerular têm como alvo o colágeno tipo IV nos rins e nos pulmões; e pênfigo vulgar, com anticorpos contra moléculas de adesão de desmogleína na pele. As reações hemolíticas à transfusão e a doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal) são exemplos de hipersensibilidade tipo II mediada por aloanticorpos.
Hipersensibilidade Tipo III
A hipersensibilidade do tipo III é mediada por complexos imunes formados quando os anticorpos se ligam a antígenos solúveis na circulação ou nos tecidos. A deposição de complexos imunes nas paredes dos vasos sanguíneos, glomérulos, articulações e outros tecidos desencadeia a ativação do complemento e o recrutamento de neutrófilos, levando a danos inflamatórios nos tecidos. A doença do soro, historicamente induzida pela injeção de proteínas séricas estranhas, é a reação sistêmica prototípica do tipo III. O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por anticorpos antinucleares e deposição de complexos imunes em múltiplos órgãos, incluindo glomerulonefrite (rins), artrite (articulações), serosite (pleura e pericárdio) e vasculite. A reação de Arthus é uma hipersensibilidade local do tipo III causada pela injeção de antígeno em um indivíduo com altos níveis de anticorpos circulantes. A glomerulonefrite pós-estreptocócica resulta da deposição de complexos imunes nos glomérulos após infecção por estreptococos do grupo A, com anticorpos contra antígenos estreptocócicos reagindo de forma cruzada com componentes glomerulares.
Hipersensibilidade tipo IV
A hipersensibilidade do tipo IV, também chamada de hipersensibilidade do tipo retardado (DTH), é mediada por células T sensibilizadas e não por anticorpos e se desenvolve 24 a 72 horas após a exposição ao antígeno. As células CD4+ Th1 que reconhecem o antígeno produzem IFN-γ e TNF-α, ativando macrófagos e promovendo a formação de granuloma. O teste cutâneo tuberculínico (teste de Mantoux) para infecção latente por tuberculose é um exemplo clássico: a injeção intradérmica de derivado proteico purificado (PPD) do Mycobacterium tuberculosis induz endurecimento local no local da injeção em indivíduos sensibilizados. A dermatite de contato, causada por haptenos como urushiol (hera venenosa), níquel e fragrâncias, envolve células T citotóxicas CD8+ que matam queratinócitos que expressam peptídeos próprios modificados, resultando em lesões cutâneas vesiculares. A doença celíaca é causada por células T CD4+ que reconhecem peptídeos de glúten desamidados apresentados por HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, produzindo IFN-γ e causando atrofia das vilosidades no intestino delgado. A hipersensibilidade do tipo IV também está subjacente a doenças granulomatosas, incluindo tuberculose, lepra e sarcoidose.
Doenças Autoimunes dos Órgãos Principais
A artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica que afeta as articulações sinoviais, impulsionada por autoanticorpos (fator reumatóide e anticorpos anti-proteína citrulinada, ACPA) e inflamação mediada por Th17, levando à destruição óssea e cartilaginosa. O diabetes tipo 1 resulta da destruição autoimune das células β pancreáticas pelas células T CD8+ que reconhecem a insulina e outros antígenos das células β, levando à deficiência de insulina. A esclerose múltipla envolve desmielinização mediada por células T e anticorpos no sistema nervoso central, com células T autorreativas reconhecendo antígenos de mielina, incluindo proteína básica de mielina (MBP), proteína proteolipídica (PLP) e glicoproteína de oligodendrócitos de mielina (MOG). A doença inflamatória intestinal, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa, resulta de respostas imunitárias desreguladas contra a microbiota intestinal comensal em indivíduos geneticamente suscetíveis, com células Th17 e Th1 conduzindo à inflamação intestinal. O tema comum entre doenças autoimunes é a perda de tolerância a autoantígenos específicos em indivíduos geneticamente predispostos, muitas vezes desencadeada por fatores ambientais, como infecção, tabagismo ou alterações do microbioma.
