Os linfócitos B são os mediadores da imunidade humoral, responsáveis pela produção de anticorpos que neutralizam toxinas, opsonizam patógenos, ativam o complemento e previnem a ligação microbiana às células hospedeiras. O desenvolvimento de células B a partir de precursores hematopoiéticos e sua subsequente ativação para produzir anticorpos de alta afinidade envolve eventos sequenciais de recombinação genética e elegantes mecanismos de seleção.
Desenvolvimento de células B na medula óssea
O desenvolvimento das células B começa na medula óssea a partir de progenitores linfóides comuns e prossegue através de estágios distintos definidos pelo estado de rearranjo dos genes da imunoglobulina. No estágio de células pró-B, o rearranjo DJ ocorre no locus da cadeia pesada, seguido pelo rearranjo V-DJ nas células pré-B. O rearranjo bem-sucedido da cadeia pesada permite a expressão do receptor de células pré-B (pré-BCR), consistindo na cadeia pesada μ emparelhada com cadeias leves substitutas (VpreB e λ5), que sinalizam para promover a proliferação e o rearranjo da cadeia leve. O ponto de verificação pré-BCR testa a produção funcional de cadeias pesadas: células com pré-BCR funcional recebem sinais de sobrevivência e proliferação, enquanto células com rearranjos não funcionais sofrem apoptose. Os genes da cadeia leve (κ ou λ) se reorganizam em pequenas células pré-B, e a produção bem-sucedida da cadeia leve produz uma célula B imatura que expressa IgM completa em sua superfície.
Mecanismos de tolerância às células B
Células B imaturas que reconhecem autoantígenos com alta afinidade na medula óssea são eliminadas por deleção clonal (apoptose) para estabelecer tolerância central. As células B com autorreatividade moderada passam por edição de receptor, reativando RAG1/RAG2 para reorganizar genes adicionais de cadeia leve e alterar sua especificidade, com uma segunda chance de gerar um receptor não autorreativo. As células B que reconhecem autoantígenos com baixa afinidade não são deletadas, mas tornam-se anérgicas, funcionalmente não responsivas à estimulação do antígeno. Os mecanismos de tolerância periférica regulam ainda mais as células B autorreativas que escapam da medula óssea, incluindo a ausência de ajuda de células T para células B autorreativas que requerem ativação dependente de células T.
Ativação de células B em órgãos linfóides periféricos
Células B virgens maduras que expressam IgM e IgD circulam através do sangue e da linfa para órgãos linfoides secundários. A ativação das células B ocorre em dois contextos. Antígenos independentes de células T, tipicamente polissacarídeos multivalentes com epítopos repetitivos, podem ativar células B por extensa ligação cruzada de BCR sem a ajuda de células T, produzindo plasmócitos de vida curta que secretam IgM de baixa afinidade. Os antígenos dependentes de células T, que incluem a maioria dos antígenos proteicos, requerem que as células B internalizem o antígeno via BCR, processem-no e apresentem complexos peptídeo-MHC classe II às células T auxiliares foliculares CD4+ específicas do antígeno. A célula T fornece envolvimento de CD40L (CD154) de CD40 na célula B e citocinas que impulsionam a proliferação de células B, mudança de classe e diferenciação.
A reação do centro germinativo
As células B ativadas migram para os folículos das células B e proliferam rapidamente para formar centros germinativos, microambientes especializados dentro dos órgãos linfoides secundários. Os centros germinativos são divididos em uma zona escura, onde as células B sofrem rápida proliferação e hipermutação somática de seus genes da região variável da imunoglobulina, e uma zona clara, onde as células B com BCRs mutados competem pelo antígeno limitado retido nas células dendríticas foliculares e pela ajuda das células T. A hipermutação somática é mediada pela desaminase induzida por ativação (AID), que desamina a citosina em uracila nos genes de imunoglobulina, levando a mutações a uma taxa de aproximadamente 10⁻³ por par de bases por geração – um milhão de vezes maior que a taxa de mutação de fundo. As células B com afinidade de ligação ao antígeno melhorada (devido a mutações favoráveis) recebem sinais de sobrevivência, enquanto aquelas com afinidade reduzida sofrem apoptose, um processo chamado maturação de afinidade que aumenta progressivamente a afinidade do anticorpo ao longo de uma resposta imune.
Recombinação de troca de classe
A recombinação de troca de classe altera o isotipo do anticorpo de IgM para IgG, IgA ou IgE sem alterar a especificidade do antígeno, recombinando o éxon V(D)J expresso com um gene de região constante a jusante e excluindo o DNA interveniente. AID inicia a recombinação de troca desaminando citosinas em regiões de troca a montante de cada gene da região constante. O meio específico de citocinas determina qual isotipo é produzido: o IFN-γ promove a mudança para subclasses de IgG (especialmente IgG2a em camundongos), a IL-4 promove a mudança para IgE e IgG1, e o TGF-β promove a mudança para IgA. Cada isotipo tem funções efetoras distintas: IgG opsoniza e ativa o complemento, IgA fornece imunidade à mucosa, IgE desencadeia a degranulação de mastócitos e IgM é o anticorpo de resposta precoce.
Células plasmáticas e células B de memória
As células B que completam a reação do centro germinativo diferenciam-se em células plasmáticas ou células B de memória. As células plasmáticas são células secretoras de anticorpos terminalmente diferenciadas, com extenso retículo endoplasmático, produzindo milhares de anticorpos por segundo. Os plasmócitos de vida curta residem nos órgãos linfóides durante dias e fornecem a onda inicial de anticorpos, enquanto os plasmócitos de vida longa migram para a medula óssea e continuam a segregar anticorpos durante anos ou décadas, mantendo os níveis séricos de anticorpos. As células B de memória são células quiescentes de vida longa que expressam BCRs de alta afinidade, com isotipos de mudança de classe e mutações somáticas, e se diferenciam rapidamente em células plasmáticas após reexposição ao antígeno, gerando uma resposta secundária mais rápida e robusta em comparação com a resposta primária.
Anticorpos Monoclonais
Os anticorpos monoclonais são anticorpos idênticos produzidos por um único clone de células B, gerados em laboratório pela fusão de uma célula B produtora de anticorpos com uma célula de mieloma para criar um hibridoma que pode ser cultivado indefinidamente. Anticorpos monoclonais quiméricos, humanizados e totalmente humanos foram desenvolvidos para minimizar a imunogenicidade para uso terapêutico. Anticorpos monoclonais são amplamente utilizados clinicamente, incluindo rituximabe (anti-CD20) para linfomas de células B e doenças autoimunes, trastuzumabe (anti-HER2) para câncer de mama, adalimumabe (anti-TNF) para artrite reumatóide e palivizumabe (anti-RSV) para prevenção de infecção pelo vírus sincicial respiratório em bebês de alto risco.
