Os aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina são aminoácidos essenciais com vias metabólicas únicas. Diferentemente de outros aminoácidos, o catabolismo de ACR começa no músculo em vez do fígado, e eles têm funções regulatórias importantes na síntese proteica, secreção de insulina e metabolismo energético.
Estrutura e Natureza Essencial
A valina tem uma cadeia lateral isopropila, a leucina tem uma cadeia lateral isobutila, e a isoleucina tem uma cadeia lateral sec-butila contendo um centro quiral. Todos os três são essenciais em humanos e devem ser obtidos da proteína dietética. São particularmente abundantes no tecido muscular, laticínios, ovos e leguminosas, constituindo cerca de 20% da ingestão proteica dietética.
Catabolismo
O catabolismo de ACR começa com uma primeira etapa comum catalisada pela aminotransferase de cadeia ramificada. Esta enzima transfere o grupo amino para o alfa-cetoglutarato, produzindo glutamato e os alfa-cetoácidos de cadeia ramificada correspondentes. A BCAT existe em duas formas: a forma citosólica é generalizada, enquanto a forma mitocondrial é altamente expressa no músculo esquelético, cérebro e placenta. Diferentemente de outras transaminações de aminoácidos, o catabolismo inicial de ACR ocorre principalmente em tecidos extra-hepáticos, particularmente no músculo esquelético.
A segunda etapa é a descarboxilação oxidativa dos alfa-cetoácidos de cadeia ramificada pelo complexo alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada, que é estruturalmente semelhante ao piruvato desidrogenase. Esta etapa irreversível comprometida produz derivados de acil-CoA de cadeia ramificada que são ainda metabolizados por vias distintas. A BCKAD é regulada por fosforilação, com a BCKAD cinase inativando o complexo e a BCKAD fosfatase ativando-o. A baixa atividade de BCKAD no músculo permite que grupos amino derivados de ACR sejam usados para síntese de alanina e glutamina.
Metabolismo da Leucina
A leucina é cetogênica, produzindo acetoacetato e acetil-CoA. Após transaminação e descarboxilação, a isovaleril-CoA sofre desidrogenação e carboxilação para formar beta-metilcrotonil-CoA, que é convertido a beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA pela HMG-CoA liase. O HMG-CoA é clivado em acetoacetato e acetil-CoA, que entram no ciclo do ácido cítrico ou são usados para síntese de corpos cetônicos.
Metabolismo da Isoleucina
A isoleucina é tanto glicogênica quanto cetogênica. Seu catabolismo gera acetil-CoA, propionil-CoA e acetoacetato. O propionil-CoA é convertido a succinil-CoA, um intermediário glicogênico, através de uma via que requer biotina e vitamina B12. Este duplo destino faz da isoleucina tanto glicogênica quanto cetogênica.
Metabolismo da Valina
A valina é puramente glicogênica. Seu catabolismo gera propionil-CoA, que é convertido a succinil-CoA para gliconeogênese. A via do propionil-CoA requer carboxilação dependente de biotina e rearranjo dependente de vitamina B12, tornando o metabolismo da valina sensível a deficiências dessas vitaminas.
Regulação da Síntese Proteica
A leucina é um potente ativador da síntese proteica através da via de sinalização mTOR. A leucina liga-se à sestrina2, liberando a inibição do complexo GATOR2, que por sua vez ativa mTORC1. O mTORC1 fosforila a p70 S6 cinase e 4E-BP1, promovendo o início da tradução e a biogênese ribossômica. Este sinal anabólico é particularmente importante para manter a massa muscular e explica a popularidade dos suplementos de ACR entre atletas.
A leucina também inibe a proteólise reduzindo a autofagia e a atividade ubiquitina-proteassomo. A combinação de aumento da síntese proteica e diminuição da degradação faz do metabolismo de ACR um determinante chave do equilíbrio proteico muscular. A leucina também estimula a secreção de insulina das células beta pancreáticas, aumentando a captação de glicose pelo músculo e promovendo o anabolismo proteico líquido.
Doença do Xarope de Bordo
A doença do xarope de bordo resulta da deficiência da alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada, causando acúmulo de ACR e seus alfa-cetoácidos correspondentes no sangue e urina. O odor adocicado característico na urina e cerume dá nome à doença. A DXB não tratada causa deterioração neurológica, convulsões, coma e morte na infância. O tratamento envolve restrição dietética de ACR e monitoramento metabólico cuidadoso. A incidência é de cerca de 1 em 185.000 mundialmente, mas é maior em certas populações, como a comunidade menonita, onde mutações fundadoras nos genes BCKAD são prevalentes.
ACR na Doença Metabólica
Níveis elevados de ACR estão associados à resistência à insulina, obesidade e diabetes tipo 2. A relação é complexa. Os ACR podem contribuir para a resistência à insulina ativando mTORC1, que fosforila IRS-1 em resíduos de serina, prejudicando a sinalização da insulina. Alternativamente, ACR elevados podem refletir catabolismo prejudicado devido à disfunção mitocondrial na obesidade. A suplementação de ACR tem sido estudada para várias condições, com evidências apoiando benefícios na doença hepática, perda muscular e recuperação de exercício, enquanto existem preocupações sobre riscos metabólicos potenciais.
