As células em organismos multicelulares não existem isoladamente, mas estão incorporadas em uma rede complexa de contatos adesivos e macromoléculas extracelulares que, juntas, determinam a arquitetura dos tecidos, as propriedades mecânicas e a dinâmica de sinalização. As moléculas de adesão celular e a matriz extracelular (MEC) coordenam o desenvolvimento, mantêm a integridade dos tecidos e são fundamentais para a cicatrização de feridas, respostas imunológicas e metástases de câncer.
Junções de adesão célula-célula
As células epiteliais e endoteliais formam junções intercelulares especializadas que proporcionam resistência mecânica e função de barreira. As junções de Adherens são baseadas em moléculas de adesão de caderina que formam interações homofílicas entre células adjacentes; o domínio citoplasmático das caderinas liga-se à β-catenina, que se liga à α-catenina e ao citoesqueleto de actina, criando um cinturão de adesão contínuo ao redor da célula. As junções estreitas, compostas por claudinas e ocludinas, selam o espaço paracelular e estabelecem a polaridade apical-basal, evitando a difusão lateral das proteínas da membrana. Os desmossomos usam caderinas desmocolina e desmogleína que se ligam a filamentos intermediários por meio de proteínas da família das plaquinas, proporcionando resiliência mecânica em tecidos sujeitos a estresse de cisalhamento, como pele e músculo cardíaco. As junções comunicantes, formadas por proteínas conexinas montadas em conexões hexaméricas, criam canais diretos para pequenas moléculas e íons entre células adjacentes, permitindo o acoplamento elétrico e metabólico essencial para funções coordenadas dos tecidos, como contração cardíaca e sinalização neuronal.
Caderinas e Selectinas
As caderinas são moléculas de adesão dependentes de cálcio que medeiam a adesão homofílica célula-célula. As caderinas clássicas, incluindo a E-caderina (epitelial), a N-caderina (neural) e a VE-caderina (endotelial vascular), são proteínas transmembrana de passagem única com repetições de caderina extracelular que formam dímeros adesivos com caderinas idênticas em células opostas. Os padrões de expressão da caderina determinam a segregação dos tecidos durante o desenvolvimento: as células que expressam diferentes caderinas são classificadas em camadas separadas, um fenômeno essencial para a gastrulação e a organogênese. Selectinas são lectinas dependentes de cálcio que medeiam a adesão transitória de leucócitos ao endotélio vascular durante a inflamação. A selectina L nos leucócitos, a selectina E no endotélio activado e a selectina P nas plaquetas e no endotélio ligam-se a ligandos glicosilados como o PSGL-1, mediando o rolamento dos leucócitos ao longo da parede do vaso antes da adesão firme e do extravasamento.
Integrinas
Integrinas são receptores transmembrana heterodiméricos compostos por subunidades α e β que medeiam a adesão célula-ECM e sinalização bidirecional. Dezoito subunidades α e oito subunidades β se reúnem em 24 heterodímeros de integrina distintos com preferências específicas de ligação ao ligante, incluindo receptores de colágeno (α1β1, α2β1), receptores de laminina (α3β1, α6β1, α7β1) e receptores de ligação ao motivo RGD (arginina-glicina-aspartato) (αVβ3, α5β1) que reconhecem a fibronectina, vitronectina e fibrinogênio. As integrinas existem em uma conformação curvada e inativa e sofrem ativação conformacional através de sinalização de dentro para fora desencadeada por sinais intracelulares, como a ligação de talina e kindlin à cauda β citoplasmática, mudando para um estado estendido e de alta afinidade. O agrupamento de integrinas ativadas em adesões focais liga a MEC ao citoesqueleto de actina através de proteínas adaptadoras, incluindo talina, vinculina, paxilina e quinase de adesão focal (FAK), que se reúnem em plataformas de sinalização dinâmica que regulam a proliferação, sobrevivência, migração e diferenciação celular.
Componentes da Matriz Extracelular
A MEC é uma rede complexa de macromoléculas secretadas organizadas em uma estrutura que fornece suporte estrutural e sinais bioquímicos. Os colágenos são as proteínas da MEC mais abundantes, com pelo menos 28 tipos em vertebrados; os colágenos fibrilares (tipos I, II, III, V) se agrupam em fortes fibras de tripla hélice que fornecem resistência à tração, enquanto os colágenos formadores de rede (tipo IV) formam redes semelhantes a folhas nas membranas basais. A elastina, juntamente com as glicoproteínas microfibrilares, incluindo as fibrilinas, forma fibras elásticas que permitem que tecidos como pele, pulmões e artérias se estiquem e recuem. Os proteoglicanos consistem em uma proteína central com cadeias de glicosaminoglicanos (GAG) ligadas covalentemente, incluindo hialuronano, sulfato de condroitina, sulfato de heparano e sulfato de queratano, que sequestram água e fatores de crescimento, proporcionando hidratação e regulando a disponibilidade de moléculas sinalizadoras. As glicoproteínas de matriz multiadesiva, incluindo fibronectina, lamininas, tenascina e trombospondina, contêm múltiplos domínios que se ligam às células, outros componentes da MEC e fatores de crescimento, organizando a arquitetura da MEC e modulando o comportamento celular.
Membranas de Base
As membranas basais são estruturas especializadas da MEC em forma de folha que sustentam as células epiteliais e endoteliais e circundam as células musculares, nervosas e adiposas. Os principais componentes são colágeno tipo IV, lamininas, nidogênio e o proteoglicano perlecano de heparan sulfato. As lamininas formam estruturas em forma de cruz que se automontam em redes e se ligam às integrinas e ao distroglicano nas superfícies celulares. Nidogen conecta redes de laminina e colágeno IV, estabilizando a arquitetura da membrana basal. As redes de colágeno tipo IV fornecem estabilidade mecânica e o perlecano contribui para a filtração seletiva de carga na membrana basal glomerular do rim. As membranas basais servem como barreiras de permeabilidade seletiva, fornecem ancoragem para a polaridade celular e apresentam fatores de crescimento imobilizados e quimiocinas que orientam a migração celular durante o desenvolvimento e a vigilância imunológica.
Degradação e remodelação do ECM
A MEC sofre remodelação contínua através da ação regulada de metaloproteinases de matriz (MMPs), uma família de endopeptidases dependentes de zinco que degradam coletivamente todos os componentes da MEC. As MMPs são secretadas como zimogênios inativos e ativadas por clivagem proteolítica, e sua atividade é rigidamente controlada por inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs). A degradação da MEC é essencial para a morfogênese do desenvolvimento, angiogênese e reparo tecidual, mas a atividade excessiva da MMP contribui para a destruição patológica da matriz na artrite, aterosclerose e invasão tumoral. Durante a metástase do câncer, as células tumorais regulam positivamente a expressão de MMP para degradar as membranas basais e invadir o tecido circundante, entrar nos vasos sanguíneos ou linfáticos e estabelecer tumores secundários em locais distantes.
Migração celular
A migração celular é um processo coordenado de várias etapas, impulsionado pela reorganização dinâmica do citoesqueleto de actina e pela adesão mediada pela integrina. A migração começa com a protrusão da borda principal através da polimerização da actina, formando lamelipódios em forma de folha ou filopódios em forma de dedo que exploram o ambiente da MEC. Novas adesões se formam na borda entre as integrinas e os componentes do ECM, proporcionando pontos de tração. O corpo celular avança através da contração da actomiosina e as aderências na parte traseira da célula se desmontam, permitindo a retração da borda posterior. A migração direcional é guiada por gradientes quimiotáticos, gradientes haptotáticos (adesivos) e orientação de contato pelo alinhamento de fibras da ECM, com GTPases da família Rho (Rho, Rac, Cdc42) atuando como reguladores mestres da dinâmica do citoesqueleto e da renovação de adesão.
