O sistema complemento é um componente antigo e essencial da imunidade inata, consistindo em mais de trinta proteínas circulantes e ligadas à membrana que trabalham juntas para eliminar patógenos. Apesar de fazer parte da resposta inata, a ativação do complemento potencializa e é potencializada pela imunidade adaptativa, criando uma ponte entre os dois braços do sistema imunológico.

Os três caminhos de ativação

A via clássica é iniciada pela ligação de C1q à região Fc de anticorpos IgG ou IgM que se ligaram ao antígeno, tornando-a uma ligação entre a imunidade adaptativa e a imunidade inata. C1q, juntamente com C1r e C1s, forma o complexo C1, que cliva C4 e C2 para gerar C3 convertase (C4b2a). A via da lectina é desencadeada pela ligação da lectina de ligação à manose (MBL) ou ficolinas aos padrões de carboidratos nas superfícies microbianas, levando à ativação de serina proteases associadas à MBL (MASPs) que também clivam C4 e C2 para formar a mesma C3 convertase. A via alternativa é constitutivamente ativa em níveis baixos através da hidrólise espontânea de C3 (tickover), gerando C3(H₂O) que se liga ao fator B, que é clivado pelo fator D para formar uma C3 convertase inicial. Esta via é amplificada em superfícies de patógenos que não possuem proteínas reguladoras do complemento.

O C3 Convertase e o Loop de Amplificação

Todas as três vias convergem para a formação da C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. C3b é opsonicamente ativo, ligando-se covalentemente às superfícies do patógeno através de uma ligação tioéster reativa. A deposição de C3b em uma superfície forma C3 convertase adicional (C3bBb) através da via alternativa, criando um poderoso ciclo de feedback positivo – cada molécula de C3 convertase pode gerar múltiplas moléculas de C3b, revestindo rapidamente a superfície do patógeno com opsonina. C3a é liberado na fase fluida como uma anafilatoxina que promove inflamação.

A via terminal e o complexo de ataque à membrana

A C5 convertase (C4b2a3b em clássico/lectina, C3bBb3b em alternativa) é formada quando C3b se liga a uma C3 convertase existente, mudando sua especificidade de C3 para C5. A C5 convertase cliva C5 em C5a, uma potente anafilatoxina e quimioatraente, e C5b, que inicia a via terminal. C5b recruta sequencialmente C6, C7, C8 e múltiplas cópias de C9 para formar o complexo de ataque à membrana (MAC). O MAC se insere na bicamada lipídica das células-alvo, formando um poro que perturba a integridade da membrana, causando lise osmótica de bactérias gram-negativas, vírus envelopados e outros patógenos.

Funções Biológicas do Complemento

Opsonização é o revestimento das superfícies do patógeno com C3b e iC3b, que são reconhecidos pelos receptores do complemento (CR1, CR3) nos fagócitos, aumentando bastante a fagocitose. As anafilatoxinas C3a, C4a e C5a ligam-se a receptores específicos acoplados à proteína G em mastócitos (desencadeando desgranulação), basófilos, neutrófilos e células endoteliais, promovendo aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo liso e recrutamento de células imunes para o local da infecção. C5a é particularmente potente, agindo como quimioatraente para neutrófilos, monócitos e macrófagos. O complemento também aumenta a imunidade adaptativa: o C3d ligado aos antígenos é reconhecido pelo CR2 (CD21) nas células B, diminuindo o limiar para a ativação das células B em até 10.000 vezes e promovendo a geração de células B de memória.

Regulação do Complemento

O complemento é rigorosamente regulado para evitar danos aos tecidos do hospedeiro. Os reguladores solúveis incluem o inibidor de C1 (C1-INH), que bloqueia a atividade de C1r e C1s; fator H e fator I, que inativam C3b na fase fluida; e proteína de ligação a C4b (C4BP), que acelera a decomposição da C3 convertase. Os reguladores ligados à membrana incluem o fator acelerador de decaimento (DAF/CD55), que dissocia as convertases C3 nas células hospedeiras; proteína cofator de membrana (MCP/CD46), que serve como cofator para clivagem de C3b mediada pelo fator I; e CD59 (protectina), que bloqueia a formação de MAC evitando a polimerização de C9. A importância da regulação é demonstrada pela hemoglobinúria paroxística noturna, onde uma mutação no gene PIG-A causa perda dos reguladores do complemento ancorados no GPI (DAF, CD59) nos eritrócitos, levando à hemólise mediada pelo complemento.

Deficiências e doenças do complemento

As deficiências genéticas dos componentes do complemento predispõem a infecções específicas. As deficiências de C1q, C4, C2 estão fortemente associadas ao lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma vez que a depuração prejudicada de detritos apoptóticos e complexos imunes leva à autoimunidade. A deficiência de C3 resulta em infecções piogênicas graves e recorrentes, enquanto as deficiências dos componentes terminais (C5-C9) aumentam a suscetibilidade a infecções recorrentes por Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae porque a formação de MAC é essencial para matar essas bactérias. A deficiência de MBL é relativamente comum e pode aumentar a suscetibilidade a infecções respiratórias na primeira infância. Inibidores do complemento terapêutico, como o eculizumabe, um anticorpo monoclonal que bloqueia a clivagem de C5, são usados para tratar a hemoglobinúria paroxística noturna e a síndrome hemolítico-urêmica atípica.