Visão Geral

O design computacional de proteínas é o inverso da predição de estruturas: em vez de prever uma estrutura a partir de uma sequência, ele busca sequências que se dobrarão em uma estrutura alvo predeterminada com as propriedades funcionais desejadas. O processo de design otimiza simultaneamente um grande número de variáveis de sequência e conformação para maximizar a estabilidade de dobramento, afinidade de ligação, atividade catalítica ou outras propriedades desejadas. Avanços recentes em aprendizado profundo e otimização Monte Carlo expandiram dramaticamente o escopo do design de novo de proteínas, permitindo a criação de novos dobramentos, enzimas funcionais e produtos terapêuticos baseados em proteínas.

Métodos

O design procede através de ciclos iterativos de seleção de sequência e avaliação de estrutura. A biblioteca de rotâmeros enumera conformações discretas de cadeias laterais, e uma função de energia potencial (tipicamente um campo de força de mecânica molecular com termos de solvatação e estatísticos) pontua cada candidato. O algoritmo de eliminação de extremos mortos remove de forma demonstrável os rotâmeros que não podem participar da conformação de energia mínima global. Modelos de linguagem de proteínas e modelos generativos baseados em difusão agora permitem o design de sequências condicionado a coordenadas do esqueleto, produzindo proteínas diversas e experimentalmente expressáveis.

Aplicações

O design computacional produziu novas enzimas para biocatálise industrial, arcabouços proteicos estáveis para apresentação de vacinas e ligantes de alta afinidade para aplicações diagnósticas ou terapêuticas. As proteínas projetadas são expressas e caracterizadas usando mutagênese sítio-dirigida para validar e refinar as previsões computacionais. A abordagem depende do conhecimento detalhado da estrutura de proteínas e dos aminoácidos para especificar o esqueleto alvo e modelar as compatibilidades sequência-estrutura. Insights de dobramento de proteínas e chaperonas guiam ainda mais o design de proteínas que se dobram de forma confiável e mantêm a estabilidade em ambientes celulares.