As citocinas são pequenas proteínas secretadas que atuam como mensageiros primários do sistema imunológico, mediando a comunicação entre as células para coordenar as respostas inflamatórias e imunológicas. As quimiocinas são uma subclasse especializada de citocinas que direcionam a migração de leucócitos para locais de infecção e inflamação.
Famílias e classificação de citocinas
As citocinas podem ser classificadas com base na estrutura, uso do receptor ou função. A família da hematopoietina inclui interleucinas como IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 e IL-15, que compartilham uma estrutura de feixe de quatro hélices e sinalizam através de receptores que se associam à cadeia gama comum. A família do fator de necrose tumoral (TNF) inclui TNF-α, linfotoxina e ligante Fas, que são proteínas transmembrana triméricas que sinalizam através de membros da família TNFR. A família da interleucina-1 compreende IL-1α, IL-1β, IL-18 e IL-33, que são geradas como pró-formas clivadas por caspases ativadas por inflamassoma. As famílias de interferon tipo I e tipo II incluem os subtipos IFN-α, IFN-β, IFN-γ e IFN-λ, que são centrais para a defesa antiviral. A família do fator de crescimento transformador β (TGF-β) inclui TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 e activinas, que regulam o crescimento celular, diferenciação e supressão imunológica.
Receptores e sinalização de citocinas
Os receptores de citocinas são classificados em várias famílias com base na homologia estrutural. Os receptores de citocinas tipo I (receptores de hematopoietina) ligam-se a interleucinas e fatores estimuladores de colônias e sinalizam através das vias JAK-STAT, com a dimerização do receptor aproximando as quinases JAK das caudas citoplasmáticas do receptor fosforilado e dos fatores de transcrição STAT. Os receptores de citocinas tipo II ligam-se a interferons e membros da família IL-10, sinalizando também através das vias JAK-STAT. Os membros da família de receptores de TNF contêm domínios de morte ou domínios que interagem com TRAF e ativam as cascatas de NF-κB, MAP quinase e caspases. Os membros da família de receptores de IL-1 sinalizam através das quinases MyD88 e IRAK para ativar NF-κB e AP-1. Antagonistas do receptor, como IL-1Ra, bloqueiam competitivamente a ligação da IL-1 e fornecem regulação natural.
Citocinas pró-inflamatórias
O TNF-α é produzido principalmente por macrófagos ativados e é um regulador mestre da resposta inflamatória, induzindo febre, ativando células endoteliais para expressar moléculas de adesão, promovendo o recrutamento de neutrófilos e causando caquexia na inflamação crônica. A IL-1β é produzida por macrófagos e células epiteliais após a ativação do inflamassoma, induzindo febre como um pirogênio endógeno, promovendo a ativação de células T e B e aumentando a expressão de moléculas de adesão. A IL-6 é produzida por macrófagos, células T e fibroblastos, com efeitos pleiotrópicos, incluindo estimulação da síntese proteica de fase aguda no fígado, diferenciação de células B em células plasmáticas e ativação de células T.
Citocinas Antiinflamatórias e Reguladoras
IL-10 é uma potente citocina antiinflamatória produzida por células T reguladoras, macrófagos e células B, inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1 e IL-6, ao mesmo tempo que promove a mudança de classe de células B para IgG4. O TGF-β é produzido por células T reguladoras, macrófagos e plaquetas, suprimindo a proliferação de células T, inibindo a atividade das células NK, promovendo a diferenciação de células T reguladoras e estimulando a cicatrização de feridas e fibrose. IL-4 e IL-13 promovem ativação alternativa de macrófagos, mudança de classe de células B para IgE e diferenciação Th2, e são fundamentais para respostas alérgicas e imunidade a helmintos.
Quimiocinas e migração de leucócitos
As quimiocinas são pequenas citocinas quimiotáticas classificadas em quatro famílias com base no arranjo de resíduos de cisteína conservados: quimiocinas CXC, quimiocinas CC, quimiocinas C e quimiocina CX3C. Quimiocinas inflamatórias como CXCL8 (IL-8) e CCL2 (MCP-1) são induzidas por estímulos pró-inflamatórios e recrutam neutrófilos, monócitos e células T efetoras para locais de infecção. Quimiocinas homeostáticas como CXCL12 (SDF-1) e CCL19/CCL21 são constitutivamente expressas e regulam o tráfego de linfócitos através de órgãos linfóides, localização da medula óssea e migração de células dendríticas para os gânglios linfáticos. Os receptores de quimiocinas são receptores acoplados à proteína G de sete transmembranas, com o HIV usando CCR5 e CXCR4 como co-receptores para entrada nas células T CD4+.
Redes de citocinas na polarização de células T Helper
A diferenciação de células T CD4+ em subconjuntos distintos é dirigida pelo meio de citocinas. A polarização Th1 é impulsionada por IL-12 e IFN-γ, levando ao fator de transcrição T-bet e à produção de IFN-γ, TNF-α e IL-2, que são essenciais para a imunidade contra patógenos intracelulares. A polarização Th2 é impulsionada pela IL-4, levando à expressão do GATA3 e à produção de IL-4, IL-5 e IL-13, que medeiam a imunidade contra helmintos e promovem a inflamação alérgica. A polarização Th17 é impulsionada por TGF-β e IL-6, levando à expressão RORγt e produção de IL-17A, IL-17F e IL-22, que recrutam neutrófilos e são essenciais para a imunidade antifúngica. A diferenciação regulatória de células T é impulsionada pelo TGF-β, levando à expressão de FoxP3 e à produção de IL-10 e TGF-β para supressão imunológica.
Citocinas em Medicina Clínica
As terapias baseadas em citocinas são amplamente utilizadas na medicina clínica. As citocinas recombinantes incluem eritropoietina para anemia, fator estimulador de colônias de granulócitos para neutropenia, interferons tipo I para hepatite C e esclerose múltipla e IL-2 para carcinoma de células renais metastático. Os inibidores de citocinas estão entre os medicamentos biológicos de maior sucesso: inibidores de TNF, como infliximabe e adalimumabe para artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal, antagonista do receptor de IL-1 (anakinra) para artrite reumatóide, receptor anti-IL-6 (tocilizumabe) para artrite reumatóide e síndrome de liberação de citocinas e anti-IL-17 (secucinumabe) para psoríase. A síndrome de liberação de citocinas, uma resposta inflamatória sistêmica grave desencadeada pela liberação excessiva de citocinas após terapia com células CAR-T ou certas infecções, é tratada com tocilizumabe e corticosteróides.
