O sistema endomembranar compreende uma rede de compartimentos fechados por membrana que trabalham juntos para modificar, classificar e empacotar proteínas e lipídios para entrega aos seus destinos celulares corretos. O tráfego de proteínas, o movimento direcionado de proteínas entre esses compartimentos, é essencial para a organização e função celular.
O retículo endoplasmático
O retículo endoplasmático rugoso (RER) é repleto de ribossomos que sintetizam proteínas secretoras e de membrana, que são translocadas co-traducionalmente para o lúmen do RE através do translocon Sec61. Dentro do lúmen do RE, proteínas chaperonas, como BiP, auxiliam no dobramento de proteínas, e isomerases dissulfeto de proteínas catalisam a formação de ligações dissulfeto. A glicosilação ligada a N começa no RE com a transferência de um oligossacarídeo pré-montado do fosfato de dolicol para resíduos de asparagina em polipeptídeos nascentes. O RE liso (SER) não possui ribossomos e é o principal local para a síntese de lipídios e esteróides, armazenamento e liberação de cálcio via receptores IP₃ e metabolismo de carboidratos, incluindo degradação de glicogênio.
O aparelho de Golgi
O aparelho de Golgi consiste em uma série empilhada de cisternas achatadas organizadas em compartimentos cis, medial e trans, cada um contendo conjuntos distintos de enzimas residentes. As proteínas que chegam do RE nas vesículas COPII entram no Golgi na rede cis-Golgi (CGN). À medida que as proteínas atravessam a pilha de Golgi, elas sofrem modificações pós-traducionais sequenciais: processamento de N-glicano por manosidases e glicosiltransferases, glicosilação ligada a O, sulfatação de resíduos de tirosina e clivagem proteolítica de pró-proteínas. A rede trans-Golgi (TGN) serve como o principal centro de classificação, direcionando proteínas para a membrana plasmática, lisossomos ou vesículas secretoras com base em sinais de classificação.
Mecanismos de Transporte Vesicular
O brotamento das vesículas é impulsionado por camadas proteicas que concentram carga específica e deformam a membrana. Vesículas revestidas com COPII brotam do RE e transportam carga em direção ao Golgi, reunindo-se nos locais de saída do RE através da ação da pequena GTPase Sar1. Vesículas revestidas com COPI medeiam o transporte retrógrado do Golgi de volta ao RE, reciclando proteínas residentes no RE que contêm um motivo de recuperação KDEL. Vesículas revestidas de clatrina brotam do TGN e da membrana plasmática, com proteínas adaptadoras (complexos AP) selecionando cargas, como enzimas lisossômicas contendo marcadores de manose-6-fosfato. A desmontagem do revestimento é desencadeada pela hidrólise do GTP, permitindo a fusão da vesícula com a membrana alvo.
Biogênese e Função do Lisossomo
As hidrolases lisossômicas são sintetizadas no RER e adquirem marcadores manose-6-fosfato (M6P) no cis-Golgi, que são reconhecidos pelos receptores M6P no TGN para serem empacotados em vesículas revestidas de clatrina destinadas aos endossomos. O ambiente ácido dos lisossomos (pH ~ 4,5–5,0) é mantido por ATPases vacuolares (V-ATPases) e fornece condições ideais para mais de sessenta hidrolases ácidas diferentes, incluindo proteases (catepsinas), nucleases, lipases e glicosidases. Os lisossomos funcionam na degradação do material endocitado, na autofagia de organelas e agregados proteicos danificados e na secreção de enzimas para remodelação da matriz extracelular.
Classificação e reciclagem endossômica
Os endossomos iniciais recebem carga tanto da membrana plasmática via endocitose quanto do TGN, classificando o material em um ambiente levemente ácido (pH ~6,0–6,5). A carga destinada à degradação é retida em endossomos em maturação que gradativamente acidificam e adquirem características lisossômicas, enquanto a carga reciclada é devolvida à membrana plasmática através da reciclagem de endossomos. O complexo retrómero medeia o transporte retrógrado dos receptores M6P dos endossomas de volta ao TGN, garantindo a sua reutilização.
Secreção Regulada versus Secreção Constitutiva
A secreção constitutiva é a entrega contínua e inespecífica de proteínas à membrana plasmática e ao espaço extracelular que ocorre em todas as células, envolvendo principalmente componentes da membrana e constituintes da matriz extracelular. A secreção regulada concentra proteínas em vesículas secretoras especializadas que são armazenadas até que um sinal externo, normalmente um aumento no Ca²⁺ citosólico, desencadeie sua fusão com a membrana plasmática – essa via é altamente desenvolvida em células endócrinas, neurônios e glândulas exócrinas.
Estresse ER e a resposta proteica desdobrada
O acúmulo de proteínas mal dobradas no lúmen do RE ativa a resposta proteica desdobrada (UPR), mediada por três sensores transmembrana do RE: IRE1, PERK e ATF6. A UPR reduz a síntese protéica, aumenta a produção de acompanhantes de ER e aumenta a degradação associada ao ER (ERAD) de proteínas mal dobradas. Se o estresse do RE for grave ou prolongado, a UPR desencadeia apoptose através da transcrição mediada por CHOP e ativação de caspases, ligando a disfunção do RE a condições como diabetes, neurodegeneração e câncer.
