O design de fármacos baseado em fragmentos (FBDD) é uma abordagem para descoberta de líderes que tria compostos pequenos e de baixo peso molecular (fragmentos) contra uma proteína alvo. Bibliotecas de fragmentos têm tipicamente 100–300 Da de tamanho, muito menores que os compostos em bibliotecas tradicionais de HTS. Fragmentos se ligam fracamente, com afinidades na faixa micromolar a milimolar, mas alcançam alta eficiência ligante formando interações de alta qualidade com o alvo.

A triagem de fragmentos identifica motivos químicos simples que se ligam ao alvo, que são então elaborados em compostos maiores e de maior afinidade por meio de química medicinal guiada por estrutura. Esta abordagem cobre o espaço químico mais eficientemente que o HTS porque menos fragmentos são necessários para amostrar a mesma diversidade.

Bibliotecas de fragmentos são projetadas para diversidade estrutural, solubilidade aquosa e adequação para cristalografia de raios X. Bibliotecas típicas contêm 1.000–3.000 fragmentos. Métodos de triagem devem detectar ligação fraca e incluem espectroscopia de RMN, ressonância plasmônica de superfície, ensaios de deslocamento térmico e espectrometria de massas. A cristalografia de raios X de cristais embebidos com fragmentos fornece informação detalhada do modo de ligação.

Estratégias de hit-to-lead para fragmentos incluem ligação de fragmentos, onde dois fragmentos que se ligam a sítios adjacentes são conectados por um ligante, fusão de fragmentos que combina características de múltiplos fragmentos e elaboração de fragmentos que expande o fragmento para bolsas de ligação adjacentes. Métricas de eficiência ligante, incluindo índice de eficiência de ligação e eficiência lipofílica, orientam a otimização.