Os retrovírus são uma família de vírus de RNA envelopados caracterizados por sua estratégia de replicação única: conversão de seu genoma de RNA em DNA de fita dupla pela enzima transcriptase reversa, seguida de integração no genoma da célula hospedeira. O HIV (vírus da imunodeficiência humana) é o retrovírus mais extensivamente estudado e a causa da AIDS.

Estrutura e classificação do retrovírus

As partículas de retrovírus têm aproximadamente 100 nm de diâmetro, são envelopadas e contêm duas cópias idênticas de RNA de fita simples de sentido positivo. O núcleo viral contém a proteína do capsídeo (CA), a proteína do nucleocapsídeo (NC), a transcriptase reversa (RT), a integrase (IN) e a protease (PR). As glicoproteínas do envelope SU (superfície, gp120 no HIV) e TM (transmembrana, gp41 no HIV) medeiam a ligação ao receptor e a fusão da membrana. Os retrovírus são classificados em retrovírus simples (como o vírus da leucemia murina) que codificam apenas os genes gag, pol e env, e retrovírus complexos (como o HIV e o vírus linfotrópico T humano) que codificam genes reguladores e acessórios adicionais, incluindo tat, rev, nef, vif, vpr e vpu no HIV.

O ciclo de replicação retroviral

A entrada começa com a ligação da glicoproteína do envelope viral ao receptor da célula hospedeira, com o HIV usando CD4 como receptor primário e CCR5 ou CXCR4 como co-receptor. A fusão do envelope viral com a membrana celular libera o núcleo viral no citoplasma. A transcrição reversa converte o genoma do RNA viral em DNA linear de fita dupla dentro de um complexo de transcrição reversa, um processo propenso a erros devido à falta de atividade de revisão na transcriptase reversa, contribuindo para a alta variabilidade genética. O complexo de pré-integração, contendo o DNA viral e a integrase, é transportado para o núcleo. A integração é catalisada pela integrase, que cliva o DNA hospedeiro e liga o DNA viral ao cromossomo hospedeiro, criando um provírus permanentemente integrado que é replicado junto com o DNA da célula hospedeira.

Patogênese do HIV

Após a transmissão, o HIV estabelece infecção em células T CD4+, macrófagos e células dendríticas. A infecção aguda é caracterizada por alta carga viral, rápida depleção de células T CD4+ nos tecidos mucosos e uma síndrome semelhante à gripe. O sistema imunitário controla parcialmente a infecção, reduzindo a carga viral até um determinado ponto, mas o VIH estabelece uma infecção crónica com replicação viral contínua e declínio progressivo das células T CD4+. Sem tratamento, a contagem de CD4+ acaba caindo abaixo de 200 células/µL, definindo o início da AIDS, caracterizada pela suscetibilidade a infecções oportunistas como pneumonia por Pneumocystis jirovecii, complexo Mycobacterium avium e sarcoma de Kaposi (causado pelo herpesvírus humano 8). O VIH também causa danos directos ao sistema imunitário através da activação imunitária crónica, exaustão das respostas das células T e esgotamento da arquitectura do tecido linfóide.

Terapia Antirretroviral

A terapia antirretroviral combinada (TARV) tem como alvo múltiplas etapas do ciclo de replicação do HIV. Os inibidores nucleósidos/nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs), como o tenofovir e a emtricitabina, são terminadores de cadeia que bloqueiam a transcrição reversa. Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), como o efavirenz, ligam-se a um local diferente na RT, causando inibição conformacional. Os inibidores da protease (IPs), como o darunavir, bloqueiam a clivagem das poliproteínas virais, impedindo a maturação. Inibidores da transferência de fita da integrase (INSTIs), como o dolutegravir, bloqueiam a integração. Os inibidores de entrada incluem o antagonista CCR5 maraviroc e o inibidor de fusão enfuvirtida. A TARV suprime a replicação viral a níveis indetectáveis, permite a recuperação de células T CD4+ e previne a progressão para a SIDA e a transmissão para outras pessoas, mas não erradica o VIH devido à persistência de células infectadas latentemente.

Latência do HIV e o reservatório

O HIV estabelece latência nas células T CD4+ em repouso que abrigam provírus integrados, mas não produzem partículas virais. Este reservatório latente é estabelecido alguns dias após a infecção, é extremamente estável, com meia-vida de aproximadamente 44 meses, e não é alvo da TARV ou do sistema imunológico. O reservatório é a principal barreira para a cura do HIV. Agentes de reversão de latência, como inibidores da histona desacetilase (vorinostat) e agonistas da proteína quinase C, estão sendo testados em estratégias de choque e morte para reativar o vírus latente e tornar as células suscetíveis à depuração imunológica.

Outros retrovírus clinicamente importantes

O vírus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1) infecta aproximadamente 5 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo e causa leucemia/linfoma de células T em adultos e mielopatia/paraparesia espástica tropical associada ao HTLV-1. Ao contrário do VIH, o HTLV-1 causa proliferação em vez de depleção de células T infectadas e tem uma taxa de mutação muito mais baixa devido à ausência de um ciclo de replicação forte e propenso a erros. Os retrovírus endógenos humanos (HERVs) compreendem aproximadamente 8% do genoma humano, representando antigas infecções retrovirais fixadas na linha germinativa, e foram domesticados para funções fisiológicas, incluindo o desenvolvimento placentário através de proteínas sincitina.

Prevenção do HIV

A profilaxia pré-exposição (PrEP) com tenofovir/emtricitabina reduz o risco de aquisição do VIH em mais de 99% quando tomada de forma consistente. A profilaxia pós-exposição (PEP) com um regime de três medicamentos iniciado dentro de 72 horas após a exposição reduz o risco de infecção. Tratamento como prevenção (TasP) significa que pessoas com carga viral indetectável não podem transmitir o VIH aos parceiros sexuais (U=U, indetectável é igual a intransmissível). O desenvolvimento de vacinas tem sido desafiador devido à alta variabilidade genética do HIV, à extensa glicosilação da proteína do envelope e ao mascaramento conformacional de epítopos conservados, mas anticorpos amplamente neutralizantes direcionados a regiões conservadas do envelope do HIV foram identificados e estão sendo testados em imunização passiva e estratégias de vacina.