A descoberta de fármacos in silico usa métodos computacionais para identificar e otimizar candidatos a fármacos. A triagem virtual avalia computacionalmente grandes bibliotecas de compostos contra uma estrutura alvo ou farmacóforo para selecionar compostos para teste experimental. Ela reduz o custo e o tempo da descoberta de fármacos ao concentrar recursos experimentais nos candidatos mais promissores.
A triagem virtual baseada em estrutura usa a estrutura tridimensional da proteína alvo. A ancoragem molecular prediz a pose de ligação e a afinidade de cada composto no sítio de ligação do alvo. Algoritmos de ancoragem amostram conformações e orientações do ligante, enquanto funções de pontuação estimam a energia livre de ligação. Programas de ancoragem comuns incluem AutoDock Vina, Glide, GOLD e Dock.
O sucesso da ancoragem depende da qualidade da estrutura da proteína, preparação adequada incluindo atribuição do estado de protonação e colocação de moléculas de água, e a precisão da função de pontuação. A pontuação por consenso usando múltiplas funções de pontuação melhora as taxas de acerto. A análise pós-ancoragem inclui inspeção visual das poses de ligação e análise de interações.
A triagem virtual baseada em ligante não requer a estrutura do alvo. Modelos farmacofóricos capturam o arranjo espacial essencial dos grupos funcionais necessários para a atividade. Modelos de relação estrutura-atividade quantitativa correlacionam descritores moleculares com atividade biológica. A busca por similaridade usando impressões digitais moleculares identifica compostos relacionados a moléculas ativas conhecidas.
Métodos de aprendizado de máquina transformaram a descoberta computacional de fármacos. Florestas aleatórias, máquinas de vetores de suporte e redes neurais profundas predizem atividade, toxicidade e propriedades ADME. Redes neurais de grafos operando em grafos moleculares capturam informação estrutural para predição de propriedades. Modelos generativos incluindo autoencoders variacionais e redes adversariais generativas projetam novas estruturas químicas com propriedades desejadas.
A otimização hit-to-lead usa perturbação de energia livre e integração termodinâmica para orientar modificações estruturais. Esses métodos calculam afinidades de ligação relativas entre compostos relacionados com precisão próxima ao erro experimental. Métodos alquímicos de energia livre são cada vez mais usados na otimização de líderes.
Aplicações produziram fármacos aprovados incluindo os inibidores de protease do HIV projetados usando métodos baseados em estrutura. A triagem virtual identificou novos líderes para quinases, GPCRs e enzimas. A predição ADME in silico reduz a attrition em estágio avançado.
