Os vírus da gripe estão entre os agentes patogénicos respiratórios humanos mais significativos, causando epidemias anuais que resultam em 3 a 5 milhões de casos de doenças graves e até 650.000 mortes em todo o mundo. A sua capacidade de escapar à imunidade pré-existente através da evolução antigénica contínua e de gerar estirpes pandémicas através do rearranjo genético torna-os um desafio persistente para a saúde pública.
Estrutura e Classificação do Virion
Os vírus da gripe pertencem à família Orthomyxoviridae e são classificados em quatro tipos: gripe A, B, C e D. A gripe A e B causam a maioria das doenças humanas e são responsáveis por epidemias sazonais, enquanto a gripe C causa doenças leves e a gripe D infecta principalmente bovinos. O vírion da influenza A é envolto por um genoma de RNA segmentado de sentido negativo que consiste em oito segmentos que codificam pelo menos 11 proteínas. O envelope exibe duas glicoproteínas principais: hemaglutinina (HA), uma proteína de espícula trimérica que medeia a ligação viral aos receptores de ácido siálico e a fusão da membrana, e neuraminidase (NA), uma enzima tetramérica que cliva o ácido siálico para liberar vírions da progênie das células infectadas. A proteína da matriz M1 reveste o envelope interno e o canal iônico M2 está embutido no envelope. A gripe A é ainda classificada em subtipos com base nas propriedades antigênicas de HA (H1–H18) e NA (N1–N11). A nucleoproteína (NP) encapsula os segmentos de RNA, e a RNA polimerase dependente de RNA viral é um heterotrímero das subunidades PA, PB1 e PB2.
Ciclo de replicação
A entrada do vírus influenza começa com a ligação do HA aos receptores de ácido siálico nas células epiteliais do hospedeiro, seguida por endocitose mediada por receptor. O pH ácido do endossomo desencadeia uma mudança conformacional no HA que expõe o peptídeo de fusão, mediando a fusão das membranas viral e endossomal. O canal iônico M2 acidifica o interior do vírion, liberando os complexos ribonucleoproteicos no citoplasma. Esses complexos são importados para o núcleo, onde a polimerase viral realiza a transcrição e replicação. A transcrição primária produz mRNAs capeados e poliadenilados usando cap arrebatamento de pré-mRNAs do hospedeiro, mediado pelas atividades de ligação ao cap PB2 e endonuclease PA. A replicação prossegue através de um intermediário de RNA complementar e gera segmentos de RNA de descendência completos. RNPs virais recém-sintetizadas são exportadas do núcleo mediadas pelas proteínas M1 e NS2/NEP e montadas na membrana plasmática, onde HA, NA e M2 estão incorporados. Os vírions brotam da superfície apical, com o NA clivando o ácido siálico para prevenir a agregação do vírion e promover a liberação.
Deriva e Mudança Antigênica
A evolução contínua dos vírus influenza é impulsionada por dois mecanismos. A deriva antigênica consiste em mutações pontuais acumuladas nos genes HA e NA introduzidas pela RNA polimerase viral propensa a erros, que carece de atividade de revisão (taxa de erro de aproximadamente 10⁻³–10⁻⁴ por nucleotídeo por replicação). A deriva permite que os vírus evitem os anticorpos neutralizantes provocados por infecção ou vacinação anterior, necessitando de reformulação anual da vacina contra a gripe sazonal. A mudança antigênica, que ocorre apenas na gripe A, envolve o rearranjo de segmentos do genoma quando duas cepas diferentes da gripe A infectam a mesma célula. O rearranjo pode gerar novas combinações de HA e NA para as quais a população humana tem pouca imunidade pré-existente, podendo causar pandemias. As pandemias de gripe espanhola H1N1 de 1918, gripe asiática H2N2 de 1957, gripe H3N2 de Hong Kong de 1968 e gripe suína H1N1 de 2009 resultaram de eventos de mudança antigênica.
Patogênese da Gripe
O vírus influenza infecta células epiteliais respiratórias, causando disfunção ciliar, morte de células epiteliais e ruptura da barreira das vias aéreas. A replicação viral atinge o pico 24-48 horas após a infecção, e sintomas incluindo febre, tosse, dor de garganta, mialgia e dor de cabeça resultam tanto de efeitos citopáticos diretos quanto da resposta inflamatória do hospedeiro, com níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, TNF-α e IFN-γ. A gripe grave pode causar pneumonia viral primária, pneumonia bacteriana secundária (mais comumente Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e falência de múltiplos órgãos. Os fatores de risco para doenças graves incluem idade extrema, gravidez, condições respiratórias ou cardiovasculares crônicas, imunossupressão e distúrbios metabólicos, como obesidade e diabetes.
Resposta Imune do Hospedeiro
A resposta imune inata à gripe é iniciada por receptores de reconhecimento de padrões, incluindo TLR3, TLR7, RIG-I e NLRP3, que detectam RNA viral e desencadeiam a produção de interferons tipo I e III e citocinas pró-inflamatórias. Efetores antivirais induzidos por interferon, incluindo proteínas Mx, proteínas IFITM e OAS/RNase L, restringem a replicação viral. A resposta imune adaptativa envolve anticorpos neutralizantes dirigidos principalmente contra o HA, que bloqueiam a ligação e fusão do receptor, e anticorpos NA que limitam a propagação viral. As células T citotóxicas CD8+ reconhecem proteínas internas conservadas, como NP, M1 e PB1, proporcionando imunidade de reação cruzada entre diferentes subtipos de influenza. O domínio antigênico do HA, particularmente a cabeça globular, está sob forte pressão de seleção de anticorpos, enquanto o domínio pedúnculo é mais conservado e tem sido explorado como alvo para vacinas universais contra influenza.
Medicamentos Antivirais e Resistência
Duas classes de medicamentos antivirais são aprovadas para o tratamento da gripe. Os adamantanos (amantadina e rimantadina) bloqueiam o canal iônico M2 e são ativos apenas contra a influenza A, mas a resistência generalizada os tornou clinicamente ineficazes. Os inibidores da neuraminidase (oseltamivir, zanamivir, peramivir) são ativos contra influenza A e B e são o tratamento padrão atual. A resistência ao oseltamivir pode surgir através de mutações no sítio ativo do NA, mais notavelmente a substituição H275Y na neuraminidase N1 que foi generalizada no H1N1 sazonal antes da pandemia de 2009. Baloxavir marboxil, um inibidor de endonuclease dependente de cap direcionado à subunidade PA, é um antiviral mais recente com um perfil de resistência diferente e administração oral em dose única.
