O principal complexo de histocompatibilidade (MHC) é uma grande região genômica que codifica proteínas essenciais para o reconhecimento imunológico adaptativo. As moléculas do MHC exibem fragmentos peptídicos derivados de proteínas intracelulares e extracelulares na superfície celular para vigilância pelos linfócitos T, permitindo que o sistema imunológico detecte células infectadas, malignas ou estranhas. O extremo polimorfismo dos genes do MHC nas populações garante ampla cobertura antigênica, mas também apresenta desafios para o transplante.
Organização Genômica do MHC
O MHC, denominado sistema de antígeno leucocitário humano (HLA) em humanos, abrange aproximadamente 4 megabases no braço curto do cromossomo 6. O MHC clássico é dividido em três regiões. A região MHC de classe I contém os genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam as cadeias α altamente polimórficas das moléculas de classe I. A região MHC de classe II contém HLA-DR (com múltiplos genes DRA e DRB), HLA-DQ (DQA1 e DQB1) e HLA-DP (DPA1 e DPB1), codificando as cadeias α e β de moléculas de classe II. A região de classe III do MHC situa-se entre as classes I e II e codifica diversas proteínas com funções imunológicas, incluindo componentes do complemento (C2, C4, fator B), citocinas (TNF-α, linfotoxina), proteínas de choque térmico e proteínas envolvidas no processamento de antígenos, como TAP1, TAP2, tapasina e subunidades de proteassoma (LMP2, LMP7). O MHC é a região polimórfica e com maior densidade genética do genoma humano, com mais de 30.000 alelos HLA conhecidos, a maioria dos quais está concentrada nas ranhuras de ligação a peptídeos de moléculas de classe I e classe II.
Via de apresentação do antígeno MHC classe I
As moléculas do MHC classe I são expressas em todas as células nucleadas e apresentam antígenos endógenos derivados de proteínas sintetizadas dentro da célula. As proteínas citosólicas são degradadas pelo proteassoma, com o imunoproteassoma (contendo subunidades LMP2, LMP7 e MECL-1) gerando peptídeos de 8 a 10 aminoácidos otimizados para ligação ao MHC classe I. Os peptídeos são transportados para o retículo endoplasmático pelo TAP (transportador associado ao processamento de antígenos), um heterodímero de TAP1 e TAP2, de maneira dependente de ATP. Dentro do RE, o complexo de carregamento de peptídeos, composto por tapasina, calreticulina, ERp57 e calnexina, facilita o carregamento de peptídeos em cadeias α de classe I do MHC recém-sintetizadas que foram montadas com β₂-microglobulina. A ligação do peptídeo estabiliza a molécula de classe I, que então trafega através do Golgi até a superfície celular. Os complexos de peptídeo de classe I do MHC de superfície são pesquisados por células T CD8+, que reconhecem peptídeos estranhos ou alterados e iniciam respostas citotóxicas.
Via de apresentação do antígeno MHC classe II
As moléculas do MHC de classe II são expressas principalmente em células apresentadoras de antígenos profissionais, incluindo células dendríticas, macrófagos e células B, e apresentam antígenos exógenos internalizados do ambiente extracelular. Os antígenos são captados por fagocitose, endocitose mediada por receptor ou macropinocitose e processados em compartimentos endossomais e lisossômicos por proteases ácidas, incluindo catepsinas. As cadeias α e β de classe II do MHC se reúnem no RE com a cadeia invariante (Ii, CD74), que ocupa o sulco de ligação ao peptídeo e direciona as moléculas de classe II para os compartimentos endossomais. No endossomo, a cadeia invariante é progressivamente degradada, deixando um pequeno fragmento denominado CLIP (peptídeo de cadeia invariante associado à classe II) no sulco de ligação. HLA-DM, uma molécula MHC não clássica, catalisa a troca de CLIP por peptídeos antigênicos, e HLA-DO modula a atividade de HLA-DM em células B. Moléculas de classe II carregadas com peptídeos são transportadas para a superfície celular para apresentação às células T CD4+.
Polimorfismo do MHC e ligação de peptídeos
O extraordinário polimorfismo dos genes do MHC, particularmente no sulco de ligação ao peptídeo, determina o repertório de peptídeos que cada molécula do MHC pode apresentar. Os sulcos de ligação do MHC classe I são fechados em ambas as extremidades, acomodando peptídeos de 8 a 10 aminoácidos ancorados em seus terminais por interações com bolsas conservadas no sulco. Os sulcos de ligação do MHC classe II são abertos em ambas as extremidades, permitindo que peptídeos mais longos de 13 a 25 aminoácidos se liguem com a estrutura peptídica estendida e o núcleo central de 9 aminoácidos ancorado no sulco. Cada alelo do MHC possui um motivo de ligação peptídica distinto, caracterizado por resíduos âncora preferidos em posições específicas. HLA-B*27, por exemplo, prefere peptídeos com arginina na posição 2 e resíduos básicos ou alifáticos no terminal C. O alto grau de polimorfismo garante que, em nível populacional, a espécie possa apresentar uma vasta gama de peptídeos derivados de patógenos, mas em nível individual, qualquer pessoa pode apresentar apenas um subconjunto. Essa variação influencia a suscetibilidade a doenças infecciosas, condições autoimunes e reações adversas a medicamentos.
MHC e Transplante
As moléculas do MHC são as principais barreiras de histocompatibilidade reconhecidas durante o transplante. O grau de correspondência HLA entre doador e receptor é um determinante crítico da sobrevivência do enxerto em órgãos sólidos e transplante de células-tronco hematopoéticas. A correspondência HLA-A, HLA-B e HLA-DR está mais fortemente associada aos resultados, e a correspondência HLA no nível alélico usando tipagem de alta resolução melhora a sobrevivência do enxerto em comparação com a correspondência sorológica. A rejeição hiperaguda, mediada por anticorpos pré-existentes contra HLA do doador, ocorre em minutos e é evitada por prova cruzada. A rejeição aguda, impulsionada principalmente pelas células T receptoras que reconhecem moléculas do MHC do doador através de vias de aloreconhecimento diretas e indiretas, pode ocorrer dias a meses após o transplante. A rejeição crônica envolve mecanismos mediados por células T e anticorpos, com anticorpos específicos do doador (DSA) contra o HLA do doador desempenhando um papel importante na perda do enxerto a longo prazo.
MHC e Associação de Doenças
Certos alelos HLA estão fortemente associados à suscetibilidade ou resistência a uma ampla gama de doenças, particularmente doenças autoimunes e inflamatórias. A associação mais conhecida é o HLA-B27 com espondilite anquilosante, onde mais de 90% dos pacientes são portadores deste alelo, em comparação com aproximadamente 8% dos controles saudáveis. HLA-DRB104:01 e alelos relacionados estão associados à artrite reumatóide, particularmente em indivíduos portadores do epítopo compartilhado, uma sequência de aminoácidos conservada no sulco de ligação ao peptídeo. HLA-DQ2 e HLA-DQ8 estão associados à doença celíaca, onde estas moléculas apresentam preferencialmente peptídeos de glúten desamidados às células T. HLA-DRB1*15:01 é o fator de risco genético mais forte para esclerose múltipla. Os mecanismos subjacentes a essas associações incluem a apresentação de peptídeos próprios ou peptídeos próprios modificados que desencadeiam respostas autorreativas de células T, mimetismo molecular entre antígenos microbianos e próprios e a influência de moléculas de MHC na seleção do repertório de células T durante o desenvolvimento do timo.
Moléculas MHC não clássicas
Além das moléculas clássicas do MHC, o genoma codifica moléculas não clássicas do MHC classe I com funções mais especializadas e restritas. O HLA-E apresenta peptídeos líderes derivados de moléculas clássicas do MHC classe I e é reconhecido pelos receptores de células NK CD94/NKG2A e CD94/NKG2C, fornecendo um sinal inibitório ou ativador que permite às células NK monitorar os níveis de expressão do MHC classe I. O HLA-G é expresso principalmente na interface materno-fetal e suprime as respostas imunológicas para proteger o feto do ataque imunológico materno. HLA-F e HLA-H têm funções menos definidas, sendo o HLA-F envolvido na regulação imunológica e o HLA-H um pseudogene. As moléculas da família CD1 apresentam antígenos lipídicos e glicolipídicos para subconjuntos especializados de células T, incluindo células T invariantes natural killer (iNKT), unindo a imunidade inata e adaptativa.
