A química medicinal é a disciplina preocupada com o design, síntese e otimização de compostos biologicamente ativos. A análise de relação estrutura-atividade (SAR) é a ferramenta central para entender como a estrutura química influencia a atividade biológica e para orientar a otimização de compostos líderes.

A SAR começa com um composto líder identificado por triagem ou design racional. Modificações sistemáticas no arcabouço central, grupos funcionais e estereoquímica são feitas para sondar o sítio de ligação e estabelecer tendências de SAR. A SAR clássica usa substituições isostéricas onde um grupo funcional é substituído por outro com tamanho e distribuição eletrônica semelhantes. Bioisósteros são substituintes com propriedades físico-químicas similares que produzem efeitos biológicos comparáveis.

A otimização de líderes avalia múltiplos parâmetros simultaneamente. A potência é medida por valores de IC50 ou Ki de ensaios in vitro. A seletividade contra alvos relacionados reduz a toxicidade fora do alvo. A eficiência ligante normaliza a potência pelo peso molecular. A eficiência lipofílica combina potência com lipofilicidade para avaliar a qualidade semelhante a fármacos. Propriedades ADME, incluindo solubilidade, permeabilidade, estabilidade metabólica e ligação a proteínas plasmáticas, são otimizadas por meio de modificações estruturais.

O processo de otimização itera através de ciclos de design, síntese, teste e análise. Ferramentas computacionais, incluindo ancoragem molecular, modelagem farmacofórica e cálculos de perturbação de energia livre, orientam modificações estruturais. A síntese paralela e o design baseado em estrutura aceleram o cronograma de otimização. O objetivo é um candidato a desenvolvimento com potência, seletividade, farmacocinética e segurança apropriadas para avaliação clínica.