As anemias megaloblásticas são um grupo de anemias macrocíticas causadas por deficiência na síntese de DNA devido à deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou folato. A maturação nuclear prejudicada afeta todas as células que se dividem rapidamente, principalmente a medula óssea, mas também as superfícies epiteliais. O reconhecimento por meio de parâmetros característicos CBC e achados de esfregaço de sangue periférico é fundamental para o tratamento oportuno.
Metabolismo da vitamina B12
A vitamina B12 (cobalamina) é uma vitamina solúvel em água encontrada exclusivamente em produtos de origem animal (carne, peixe, ovos, laticínios). A ingestão diária recomendada é de 2,4 µg. A absorção requer: ácido gástrico e pepsina para liberar B12 das proteínas alimentares, ligação à haptocorrina (ligante R) no estômago, digestão da protease pancreática no duodeno liberando B12 e ligação ao fator intrínseco (IF) produzido pelas células parietais gástricas. O complexo IF-B12 é absorvido no íleo terminal através de endocitose mediada pelo receptor de cubilina. A B12 é transportada no plasma ligada à transcobalamina II (holotranscobalamina, a fração metabolicamente ativa). As reservas corporais totais (2–5 mg) são principalmente hepáticas, suficientes para 3–5 anos, explicando a longa latência da deficiência após alterações na dieta ou na absorção.
Metabolismo do Folato
O folato (vitamina B9) está presente em vegetais de folhas verdes, legumes, frutas e grãos fortificados. A ingestão diária recomendada é de 400 µg (600 µg na gravidez). O folato é absorvido no jejuno proximal e convertido em sua forma ativa, tetraidrofolato (THF), que é essencial para reações de transferência de um carbono, incluindo síntese de DNA (síntese de timidilato) e metabolismo de aminoácidos. Ao contrário da B12, as reservas corporais são limitadas (5–20 mg, suficientes para 2–4 meses), pelo que a deficiência se desenvolve mais rapidamente. O folato é lábil ao calor e destruído pelo cozimento prolongado.
Causas da deficiência de B12
A anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência clinicamente significativa de B12, uma condição autoimune com anticorpos contra células parietais gástricas (anti-H⁺/K⁺-ATPase, 90% dos pacientes) e/ou fator intrínseco (50–70% dos pacientes). Causa gastrite atrófica, acloridria e perda da produção de FI, levando à má absorção. Outras causas incluem gastrectomia, cirurgia de bypass gástrico, doença de Crohn que afeta o íleo terminal, ressecção ileal, insuficiência pancreática, supercrescimento bacteriano (competição por B12), infestação por Diphyllobothrium latum (tênia de peixe), uso crônico de inibidor de bomba de prótons (ácido gástrico reduzido), deficiência dietética (vegana/vegetariana, incomum, mas importante) e abuso de óxido nitroso (inativa B12 via oxidação de cobalto). O envelhecimento reduz a produção de ácido gástrico e a absorção de vitamina B12.
Causas da deficiência de folato
A deficiência alimentar (ingestão inadequada) é a causa mais comum, especialmente em idosos, transtorno por uso de álcool, dietas da moda e ambientes com poucos recursos. O aumento das necessidades ocorre na gravidez (defeitos do tubo neural), lactação, anemias hemolíticas (produção crônica de hemácias) e doenças esfoliativas da pele. A má absorção ocorre na doença celíaca, no espru tropical, na doença de Crohn e na síndrome do intestino curto. Medicamentos: metotrexato (inibidor da diidrofolato redutase), trimetoprima, fenitoína, sulfassalazina e anticoncepcionais orais podem interferir no metabolismo ou absorção do folato. O álcool inibe a absorção de folato e acelera sua excreção.
Resultados laboratoriais
O CBC mostra anemia macrocítica (VCM normalmente 100–140 fL), muitas vezes com anemia moderada a grave (Hb 6–10 g/dL). O RDW é elevado devido à anisocitose (macro-ovalócitos mistos e células normais). A contagem de reticulócitos é baixa (RPI < 2), indicando eritropoiese ineficaz. O esfregaço de sangue periférico é diagnóstico: macroovalócitos (hemácias grandes e ovais), neutrófilos hipersegmentados (≥ 5 lobos, alguns com mais de 6 lobos) e, em casos graves, corpos de Howell-Jolly, pontilhados basofílicos e anéis de Cabot. Pancitopenia (baixa contagem de leucócitos e plaquetas, além de anemia) pode ocorrer em casos avançados. O diferencial de leucócitos pode mostrar neutrófilos hipersegmentados e metamielócitos gigantes podem ser observados.
Ensaios de vitamina B12 e folato
A B12 sérica é medida por imunoensaio. Um nível < 200 pg/mL (< 148 pmol/L) é consistente com deficiência, mas o teste tem sensibilidade e especificidade limitadas. Níveis entre 200–400 pg/mL são limítrofes e requerem teste de reflexo. O folato sérico (< 4 ng/mL) indica deficiência, mas o folato nos glóbulos vermelhos (< 150 ng/mL) é um indicador mais confiável do estado crônico de folato. O ácido metilmalônico (MMA) é o marcador mais sensível e específico para deficiência de B12: MMA sérico elevado (> 0,4 µmol/L) indica deficiência celular de B12. A homocisteína está elevada tanto na deficiência de B12 (> 15 µmol/L) quanto na deficiência de folato. O MMA e a homocisteína são os testes padrão-ouro para confirmar a deficiência de B12 quando a vitamina B12 sérica está no limite.
Resultados da Medula Óssea
A aspiração da medula óssea mostra alterações megaloblásticas clássicas: hiperplasia eritróide com dissincronia núcleo-citoplasmática (citoplasma hemoglobinizado maduro com cromatina nuclear imatura e aberta em “lã lavada”), metamielócitos gigantes e formas de banda (grandes precursores de leucócitos) e megacariócitos grandes com núcleos hipersegmentados. Essas alterações são revertidas rapidamente após terapia vitamínica apropriada.
Tratamento
Deficiência de vitamina B12: hidroxocobalamina (cianocobalamina) intramuscular 1.000 µg diariamente durante 1 semana, depois semanalmente durante 4 semanas e depois mensalmente por toda a vida na anemia perniciosa. Altas doses de B12 oral (1.000 µg por dia) também são eficazes para muitos pacientes com deficiência leve a moderada, pois 1% é absorvido por difusão passiva. Deficiência de folato: ácido fólico oral 1–5 mg por dia. Antes de tratar apenas com folato, a deficiência de vitamina B12 deve ser excluída – a terapia com folato pode corrigir as anormalidades hematológicas da deficiência de vitamina B12, ao mesmo tempo que permite a progressão da deterioração neurológica (degeneração combinada subaguda da medula espinhal). Monitoramento da resposta: reticulocitose (pico em 5–10 dias), aumento da hemoglobina e normalização do VCM ao longo de 4–8 semanas. Os neutrófilos hipersegmentados desaparecem em 2 semanas.
