Os produtos naturais têm sido a fonte mais produtiva de fármacos na medicina humana. Mais da metade dos fármacos aprovados são derivados ou inspirados por produtos naturais. A diversidade química dos produtos naturais excede as bibliotecas de compostos sintéticos, com arcabouços complexos, múltiplos estereocentros e funcionalização extensa que ocupam regiões do espaço químico não acessíveis pela química sintética.

As principais fontes incluem microrganismos, plantas e organismos marinhos. Actinobactérias, particularmente espécies de Streptomyces, produziram a maioria dos fármacos naturais microbianos, incluindo antibióticos, antifúngicos, imunossupressores e agentes anticancerígenos. A era dourada da descoberta de antibióticos a partir de microrganismos do solo produziu estreptomicina, tetraciclina, cloranfenicol e eritromicina.

Produtos naturais vegetais incluem o anticancerígeno paclitaxel de Taxus brevifolia, o antimalárico artemisinina de Artemisia annua, o analgésico morfina de Papaver somniferum e o fármaco cardiovascular digoxina de Digitalis purpurea. Sistemas de medicina tradicional fornecem pistas etnobotânicas para programas de descoberta de fármacos.

Produtos naturais marinhos emergiram como uma rica fonte de novas estruturas químicas. Esponjas, tunicados, moluscos e microrganismos marinhos produzem compostos com atividade anticancerígena e anti-inflamatória. Fármacos derivados marinhos aprovados incluem trabectedina do tunicado Ecteinascidia turbinata e eribulina da esponja Halichondria okadai.

O processo de descoberta de fármacos começa com a coleta de material biológico, extração, fracionamento guiado por bioensaio e elucidação estrutural. A desreplicação usando bancos de dados de LC-MS e RMN identifica compostos conhecidos precocemente para evitar caracterização redundante. A triagem de alto rendimento de extratos de produtos naturais contra alvos relevantes para doenças identifica frações ativas para purificação.

Avanços em genômica revitalizaram a descoberta de produtos naturais. O sequenciamento genômico revela agrupamentos de genes biossintéticos que codificam policetídeo sintases, peptídeo sintetases não ribossomais e terpeno ciclases. A expressão heteróloga e a mineração genômica ativam agrupamentos de genes silenciosos para produzir novos compostos. A biologia sintética permite a engenharia de vias para melhores rendimentos e produção de análogos.

Os desafios incluem sustentabilidade do fornecimento, redescoberta de compostos conhecidos e a complexidade da síntese de produtos naturais. Estratégias incluem semi-síntese, síntese total e biossíntese combinatória para gerar análogos com propriedades melhoradas.