A modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) liga quantitativamente a exposição ao fármaco à resposta farmacológica. A PK descreve o que o corpo faz com o fármaco: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A PD descreve o que o fármaco faz ao corpo: a relação entre a concentração no sítio de ação e o efeito observado.

Modelos PK compartimentais descrevem o corpo como um ou mais compartimentos interconectados. Um modelo de um compartimento assume distribuição instantânea por todo o corpo. Modelos de dois compartimentos separam compartimentos central e periférico. Os parâmetros do modelo incluem volume de distribuição, depuração, constante de taxa de absorção e biodisponibilidade. A análise não compartimental estima esses parâmetros diretamente da curva concentração-tempo sem assumir uma estrutura compartimental específica.

Modelos PK/PD ligam o modelo PK a um modelo PD que descreve a relação concentração-efeito. Modelos de ligação direta assumem que o efeito é proporcional à concentração plasmática. Modelos de ligação indireta usam um compartimento de efeito para contabilizar o atraso de distribuição ao sítio de ação. Modelos de resposta indireta descrevem efeitos resultantes da inibição ou estimulação da produção ou dissipação de um mediador fisiológico.

A equação de Hill (modelo Emax sigmoidal) descreve a relação concentração-efeito com parâmetros para efeito basal, efeito máximo, concentração que produz 50% do efeito máximo e o fator de sigmoidicidade. O modelo de turnover descreve o curso temporal de biomarcadores e desfechos clínicos.

A modelagem PK/PD populacional usando modelagem de efeitos mistos não lineares quantifica tanto valores típicos quanto variabilidade interindividual. Covariáveis como peso corporal, idade, função renal e polimorfismos genéticos explicam fontes de variabilidade. O modelo é desenvolvido usando ciclos iterativos de construção de modelo, diagnósticos e validação externa.

As aplicações da modelagem PK/PD incluem seleção de dose para primeira vez em humanos, otimização de regime de dosagem, avaliação de efeito alimentar, predição de interação fármaco-fármaco e extrapolação de dose pediátrica. A modelagem farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) incorpora parâmetros fisiológicos para predizer PK em populações especiais e permitir extrapolação in vitro para in vivo.

Agências reguladoras esperam cada vez mais que a modelagem PK/PD apoie a seleção de dose e forneça evidências de eficácia e segurança ao longo do desenvolvimento de fármacos. O desenvolvimento de fármacos informado por modelos usa abordagens quantitativas para melhorar a tomada de decisões e reduzir os prazos de desenvolvimento.