Um pró-fármaco é um medicamento que é administrado em uma forma inativa ou menos ativa e é convertido em sua forma ativa dentro do corpo através de transformação enzimática ou química. O design de pró-fármacos é uma abordagem estratégica para superar barreiras farmacêuticas e farmacocinéticas que limitam a utilidade de compostos ativos.

Os pró-fármacos são classificados como Tipo I, onde a ativação ocorre intracelularmente, ou Tipo II, onde a ativação ocorre extracelularmente. Pró-fármacos ligados a transportadores consistem no fármaco ativo ligado a um pró-grupo que é clivado por hidrólise ou ação enzimática. Pró-fármacos bioprecursores não contêm um pró-grupo, mas são ativados através de transformação metabólica, como oxidação ou redução.

Estratégias comuns de pró-fármacos abordam a baixa solubilidade aquosa adicionando grupos ionizáveis ou polares, como ésteres fosfato, ésteres de aminoácidos ou ésteres hemissuccinato. O pró-fármaco fosfato de prednisolona (fosfato sódico de prednisolona) melhora a solubilidade para administração intravenosa. Limitações de permeabilidade são abordadas com pró-fármacos lipofílicos, como derivados éster de análogos de nucleosídeos. O valaciclovir, éster valina do aciclovir, tem biodisponibilidade oral 3–5 vezes maior.

Pró-fármacos sítio-específicos direcionam a liberação do fármaco para tecidos ou órgãos particulares. A terapia com pró-fármaco dirigida por anticorpo (ADEPT) usa um conjugado anticorpo-enzima localizado no sítio do tumor para ativar um pró-fármaco administrado sistemicamente. A terapia com pró-fármaco dirigida por gene (GDEPT) entrega o gene da enzima ativadora para as células alvo.

O design de pró-fármacos requer que o pró-grupo não seja tóxico, que o pró-fármaco seja estável durante a fabricação e armazenamento e que a cinética de ativação corresponda ao perfil terapêutico desejado. Esterases, fosfatases e enzimas do citocromo P450 são os sistemas ativadores mais comuns.