Os linfócitos T são os mediadores centrais da imunidade mediada por células, responsáveis por matar células infectadas, ajudar as células B a produzir anticorpos e regular as respostas imunológicas. O seu desenvolvimento no timo e a ativação nos órgãos linfóides periféricos são processos rigorosamente controlados, essenciais para uma imunidade eficaz e autotolerância.
Desenvolvimento de células T no timo
Os progenitores de células T originam-se de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea e migram para o timo, onde passam por uma série programada de estágios de desenvolvimento. Os timócitos iniciais não possuem expressão de CD4 e CD8 e são denominados células duplo-negativas (DN), que progridem através dos estágios DN1 a DN4 caracterizados pelo rearranjo ordenado do locus da cadeia β do receptor de células T (TCR). O rearranjo bem-sucedido da cadeia β emparelha-se com uma cadeia pré-Tα para formar o pré-TCR, que sinaliza para promover a proliferação, a expressão do co-receptor CD4 e CD8 (estágio duplo positivo) e o rearranjo da cadeia α. Timócitos duplo-positivos que expressam um TCR αβ maduro sofrem seleção positiva no córtex tímico: células cujo TCR reconhece o auto-peptídeo apresentado por moléculas do MHC com afinidade adequada recebem sinais de sobrevivência, enquanto as células cujo TCR não reconhece o próprio MHC morrem por negligência. As células selecionadas positivamente migram então para a medula para seleção negativa, onde as células epiteliais medulares do timo que expressam AIRE (regulador autoimune) apresentam um amplo repertório de autoantígenos específicos do tecido; timócitos com reatividade de alta afinidade a autoantígenos são eliminados por apoptose para estabelecer tolerância central.
Estrutura e diversidade do receptor de células T
O αβ TCR é um heterodímero de cadeias α e β, cada uma contendo regiões variáveis (V) e constantes (C). A enorme diversidade do repertório de TCR, estimada em 10¹⁵–10²⁰ receptores possíveis, é gerada pela recombinação somática dos segmentos gênicos V, D (apenas para a cadeia β) e J através da recombinação V(D)J mediada pelas recombinases RAG1 e RAG2. A diversidade juncional é ainda aumentada pela adição de N-nucleotídeos independentes do modelo pela desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) e pelo corte da exonuclease. A região CDR3, abrangendo a junção V(D)J, é a mais variável e contata diretamente o peptídeo apresentado pelo MHC, determinando a especificidade do antígeno.
Ativação de células T por células apresentadoras de antígeno
As células T virgens circulam através de órgãos linfóides secundários (gânglios linfáticos, baço, placas de Peyer) examinando as células dendríticas em busca de seu antígeno cognato. A ativação das células T requer três sinais. O sinal 1 é o reconhecimento do TCR de complexos peptídeo-MHC, com células T CD8+ reconhecendo peptídeos no MHC classe I e células T CD4+ reconhecendo peptídeos no MHC classe II. O sinal 2 é a coestimulação, principalmente a interação de CD28 nas células T com CD80/CD86 (B7) nas células dendríticas, o que é essencial para a ativação total e evita a anergia (falta de resposta funcional). O sinal 3 consiste na polarização de citocinas que direcionam a diferenciação efetora, conforme determinado pelo meio de citocinas produzido pela célula dendrítica ativada.
Subconjuntos de células T auxiliares CD4+
Após a ativação, as células T CD4+ diferenciam-se em subconjuntos efetores distintos direcionados pelo ambiente de citocinas. As células Th1, impulsionadas por IL-12 e IFN-γ via STAT4 e T-bet, produzem IFN-γ e TNF-α e são essenciais para a imunidade contra bactérias e vírus intracelulares através da ativação de macrófagos. As células Th2, impulsionadas por IL-4 via STAT6 e GATA3, produzem IL-4, IL-5 e IL-13 e medeiam a imunidade contra helmintos e inflamação alérgica. As células Th17, impulsionadas por TGF-β, IL-6 e IL-23 via STAT3 e RORγt, produzem IL-17A, IL-17F e IL-22 e são críticas para imunidade antifúngica e recrutamento de neutrófilos em superfícies mucosas. As células T reguladoras (Treg), impulsionadas pelo TGF-β via FoxP3, produzem IL-10 e TGF-β e suprimem as respostas imunes para manter a tolerância e prevenir a autoimunidade. As células T auxiliares foliculares (Tfh), impulsionadas por IL-6 e IL-21 via Bcl6, localizam-se nos folículos das células B e fornecem ajuda essencial para a formação do centro germinativo e produção de anticorpos.
Ativação de células T citotóxicas CD8+
A ativação de células T CD8+ virgens requer o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC classe I e co-estimulação, que é fornecida de maneira ideal por células dendríticas que apresentam antígenos exógenos de forma cruzada no MHC classe I. Células T CD8+ totalmente ativadas proliferam extensivamente e se diferenciam em linfócitos T citotóxicos (CTLs) que matam células-alvo através de dois mecanismos principais. A via de exocitose dos grânulos libera perforina, que forma poros na membrana celular alvo, e granzimas (serina proteases) que entram por esses poros e ativam caspases para induzir a apoptose. A via Fas-FasL envolve a regulação positiva do ligante Fas em CTLs ativados, que envolve Fas (CD95) nas células alvo, recrutando FADD e caspase-8 para formar o complexo de sinalização indutor de morte. Os CTLs também secretam IFN-γ e TNF-α que melhoram a apresentação do antígeno e amplificam a resposta imune.
Células T de memória
Após a eliminação do antígeno, a maioria das células T efetoras morre por apoptose, mas uma pequena fração persiste como células T de memória de longa duração, capazes de responder rapidamente após reexposição. As células T de memória central (TCM) expressam CCR7 e CD62L, recirculam através de órgãos linfóides e possuem alta capacidade proliferativa. As células T de memória efetoras (TEM) não possuem receptores de localização linfóide, residem em tecidos periféricos e fornecem função efetora imediata. As células T de memória residentes nos tecidos (TRM) residem permanentemente em tecidos de barreira, como pele, pulmão e intestino, fornecendo defesa de primeira linha em locais de entrada de patógenos. As células T de memória semelhantes às células-tronco (TSCM) têm maior capacidade de autorrenovação e multipotência.
