O sistema imunitário desempenha um papel duplo no cancro: pode eliminar células malignas através de imunovigilância, mas também pode promover a progressão do tumor através de inflamação crónica e selecção de variantes imuno-resistentes. O campo da imunologia tumoral busca compreender essas interações complexas, levando ao desenvolvimento de imunoterapias que revolucionaram o tratamento do câncer na última década.
Imunovigilância e imunoedição do câncer
O conceito de imunovigilância do câncer postula que o sistema imunológico monitora continuamente os tecidos em busca de células transformadas e as elimina antes que estabeleçam tumores clinicamente detectáveis. Este processo é apoiado por evidências de que indivíduos imunocomprometidos têm maior incidência de cancro, particularmente cancros associados a vírus (sarcoma de Kaposi, linfoma não-Hodgkin, cancro do colo do útero) e cancros com maior carga de mutação. A hipótese da imunoedição descreve três fases na interação entre o sistema imunológico e as células tumorais. A eliminação corresponde ao sucesso da imunovigilância e da erradicação do tumor. O equilíbrio é um estado de dormência tumoral imunomediada, onde o sistema imunológico controla o crescimento do tumor, mas não o elimina, selecionando variantes tumorais com imunogenicidade reduzida. O escape ocorre quando as células tumorais evitam a detecção ou destruição imunológica através de diversos mecanismos, incluindo perda de expressão de antígenos, defeitos de apresentação de antígenos, regulação positiva de moléculas inibitórias de checkpoint imunológico e recrutamento de células imunossupressoras para o microambiente tumoral.
Antígenos Tumorais
Os antígenos tumorais são moléculas expressas pelas células cancerígenas que podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico. Os antígenos específicos do tumor (TSAs) são exclusivos das células tumorais e surgem de mutações no genoma do tumor. Os neoantígenos, gerados por mutações somáticas que alteram as sequências proteicas, são os alvos mais importantes para as respostas antitumorais das células T porque não estão sujeitos à tolerância central. O número de neoantigénios correlaciona-se com a carga mutacional tumoral, que varia amplamente entre os tipos de cancro, desde muito elevado no melanoma e no cancro do pulmão (milhares de mutações por tumor) até baixo nos cancros pediátricos e nas leucemias. Os antígenos associados a tumores (TAAs) são expressos em tecidos normais e malignos, mas são superexpressos ou expressos de forma aberrante no câncer. Antígenos de câncer-testículo, como membros da família NY-ESO-1 e MAGE, são normalmente expressos apenas em células germinativas com privilégios imunológicos, mas são expressos de forma aberrante em vários tipos de câncer e são alvos atraentes de imunoterapia. Antígenos de diferenciação como gp100, Melan-A/MART-1 e tirosinase são expressos em melanócitos normais e células de melanoma. Os antígenos oncofetais, incluindo o antígeno carcinoembrionário (CEA) e a alfa-fetoproteína (AFP), são expressos durante o desenvolvimento fetal e reexpressos em certos tipos de câncer.
Pontos de controle imunológico e bloqueio de pontos de controle
Os pontos de controle imunológico são vias inibitórias que mantêm a autotolerância e controlam a duração e a magnitude das respostas imunológicas para prevenir danos aos tecidos. Os tumores exploram essas vias para escapar da imunidade antitumoral. A proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) é um receptor inibitório expresso em células T ativadas que supera o CD28 na ligação a CD80/CD86 em células apresentadoras de antígenos, atenuando a ativação de células T em órgãos linfóides. A proteína 1 de morte celular programada (PD-1) é expressa em células T ativadas em tecidos periféricos, e seu ligante PD-L1 é regulado positivamente em células tumorais e células imunes no microambiente tumoral em resposta ao interferon-γ, suprimindo a função efetora das células T. Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais que bloqueiam essas interações inibitórias, desencadeando respostas antitumorais das células T. O ipilimumabe (anti-CTLA-4) foi o primeiro ICI aprovado, ampliando a sobrevida no melanoma metastático. Inibidores de PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe) e inibidores de PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe) foram aprovados para mais de 20 tipos de câncer, incluindo melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin e tumores deficientes em reparo de incompatibilidade, independentemente da origem do tecido.
Terapia Celular Adotiva
A terapia celular adotiva envolve a expansão ex vivo e infusão de células do sistema imunológico com atividade antitumoral. A terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) coleta células T de tumores ressecados, expande-as ex vivo na presença de altas doses de IL-2 e reinfunde-as no paciente após quimioterapia linfodepletora. A terapia TIL alcança respostas completas duráveis em 20-40% dos pacientes com melanoma metastático e tem demonstrado atividade no câncer cervical e no câncer de pulmão. A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é um avanço na imunoterapia contra o câncer, particularmente para malignidades de células B. As células T CAR são geradas pela transdução de células T de um paciente com um receptor sintético que consiste em um fragmento variável extracelular de cadeia única (scFv) direcionado a um antígeno tumoral, fundido a domínios de sinalização intracelular (CD3ζ mais domínios co-estimuladores de CD28 ou 4-1BB). As células T CAR dirigidas por CD19 (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) alcançam taxas de resposta completa de 40-85% na leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante ou refratária e no linfoma não-Hodgkin. Células T CAR dirigidas por BCMA (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) são aprovadas para mieloma múltiplo. A terapia com células T CAR é limitada pela síndrome de liberação de citocinas (SRC), síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunológicas (ICANS) e desafios no tratamento de tumores sólidos devido à heterogeneidade do antígeno e ao microambiente tumoral imunossupressor.
Vacinas contra o câncer
As vacinas terapêuticas contra o câncer visam estimular o sistema imunológico do paciente a reconhecer e atacar os tumores existentes, em contraste com as vacinas profiláticas que previnem infecções causadoras de câncer. As vacinas contra o câncer mais eficazes até o momento são profiláticas: a vacina contra o HPV previne o câncer cervical, orofaríngeo e outros cânceres associados ao HPV, e a vacina contra a hepatite B previne o carcinoma hepatocelular. As vacinas terapêuticas contra o câncer enfrentam o desafio de superar a supressão imunológica e a tolerância imunológica mediadas por tumores. Sipuleucel-T, uma vacina autóloga de células dendríticas pulsada com uma proteína de fusão da fosfatase ácida prostática, foi aprovada em 2010 para câncer de próstata metastático resistente à castração e demonstrou uma melhora de 4 meses na sobrevida global média. Vacinas neoantígenas, personalizadas para o perfil de mutação único do tumor de um paciente individual, estão sendo desenvolvidas usando plataformas de peptídeos, RNA e células dendríticas. Vacinas personalizadas de neoantígenos de mRNA combinadas com inibição de checkpoint mostraram resultados promissores em ensaios clínicos de câncer de pâncreas e melanoma. As terapias com vírus oncolíticos, como talimogene laherparepvec (T-VEC), são vírus herpes simplex projetados que se replicam seletivamente em células tumorais, causando lise direta e estimulando a imunidade antitumoral através da liberação de antígenos tumorais e da produção de GM-CSF.
O microambiente tumoral
O microambiente tumoral (TME) é um ecossistema complexo de células malignas, células do sistema imunológico, fibroblastos, células endoteliais e componentes da matriz extracelular que influencia profundamente a progressão do tumor e a resposta à terapia. Os tipos de células imunossupressoras no TME incluem células T reguladoras (Treg), que suprimem a função das células T efetoras através de IL-10, TGF-β e consumo de IL-2; células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), uma população heterogênea de células mieloides imaturas que suprimem as respostas de células T através de arginase, iNOS e espécies reativas de oxigênio; e macrófagos associados a tumores (TAMs), que são polarizados em direção a um fenótipo imunossupressor semelhante ao M2 que promove angiogênese, remodelação tecidual e evasão imunológica. Citocinas e quimiocinas no TME, incluindo TGF-β, IL-10, VEGF e CXCL12, contribuem para a exclusão e disfunção imunológica. Os mecanismos de evasão imunológica incluem perda da expressão do MHC classe I, defeitos na maquinaria de processamento de antígenos, expressão constitutiva de PD-L1, recrutamento de células imunossupressoras e competição metabólica por nutrientes como glicose e triptofano no TME. A compreensão do TME levou a estratégias combinadas de imunoterapia que visam múltiplas vias imunossupressoras simultaneamente, como a inibição de checkpoints combinada com terapia antiangiogênica ou agentes depletores de Treg.
