Visão Geral
Os bancos de dados de variação catalogam sistematicamente as diferenças genéticas que distinguem os indivíduos e impulsionam a diversidade fenotípica, incluindo a suscetibilidade a doenças. À medida que as tecnologias de sequenciamento amadureceram, o número de variantes genéticas humanas conhecidas cresceu exponencialmente, atingindo centenas de milhões de entradas. Os bancos de dados de variação cumprem duas funções críticas: eles definem o espectro de base da variação populacional normal, contra o qual variantes associadas a doenças podem ser identificadas, e agregam interpretações clínicas que orientam decisões diagnósticas e terapêuticas.
Conceitos-Chave
dbSNP (Banco de Dados de Polimorfismos de Nucleotídeo Único) cataloga variantes de nucleotídeo único, pequenas inserções e deleções e repetições de microssatélites. Cada variante recebe um identificador rs (SNP de referência). Os registros do dbSNP incluem dados de frequência alélica de grandes estudos populacionais como o Projeto 1000 Genomas e gnomAD. ClinVar foca na relação entre variantes genéticas e saúde humana, fornecendo classificações de significado clínico (patogênico, benigno, significado incerto) com evidências de apoio. COSMIC (Catálogo de Mutações Somáticas em Câncer) cataloga mutações somáticas encontradas em cânceres humanos, incluindo mutações pontuais, alterações no número de cópias e fusões gênicas.
Aplicações
Os bancos de dados de variação são ferramentas essenciais na medicina genômica. Projetos de sequenciamento de DNA usam o dbSNP para filtrar polimorfismos comuns de variantes candidatas patogênicas. Pipelines de sequenciamento de próxima geração anotam variantes contra o ClinVar para priorizar descobertas clinicamente acionáveis. A pesquisa em bioquímica do câncer depende do COSMIC para identificar mutações condutoras, enquanto estudos de mecanismos de reparo de DNA conectam assinaturas mutacionais com deficiências específicas em vias de reparo.
Protocolo Prático
Para consultar o ClinVar para uma variante associada a doença, vá para ncbi.nlm.nih.gov/clinvar e pesquise por nome do gene, variante (ex., “BRCA1 VUS”) ou fenótipo. Cada registro exibe a classificação de significado clínico (Patogênico, Provavelmente Patogênico, Significado Incerto, Provavelmente Benigno, Benigno) juntamente com o status de revisão e a contagem de evidências de apoio. Para um fluxo de trabalho de interpretação de variante missense: comece com as coordenadas genômicas da variante do seu pipeline de sequenciamento. Use o rsID do dbSNP para obter dados de frequência populacional da tabela “Freq”, variantes com frequência alélica >1% no gnomAD são improváveis de serem patogênicas para doenças raras. Clique para o ClinVar para avaliar se a variante foi relatada clinicamente. Se a variante for nova (sem rsID), use ferramentas como SIFT ou PolyPhen-2 (vinculadas da seção “Molecular Consequence” do dbSNP) para prever o impacto funcional da substituição de aminoácido. Para um exemplo concreto, considere um exoma de paciente revelando uma variante missense em MYH7 (p.Arg403Trp). A consulta ao dbSNP mostra rs121913652 com frequência rara (0,002% no gnomAD). O ClinVar classifica esta variante como Patogênica para cardiomiopatia hipertrófica familiar, apoiada por estudos funcionais demonstrando ligação à actina alterada. O COSMIC confirma que este resíduo não é mutado recorrentemente em câncer, estreitando o diagnóstico diferencial. Este fluxo de trabalho escalonado, filtragem de frequência, anotação clínica e predição funcional, converte chamadas de variantes brutas em informações clinicamente acionáveis. À medida que o sequenciamento clínico se torna rotineiro, pipelines automatizados integram cada vez mais esses bancos de dados para gerar relatórios de interpretação de variantes em tempo real para médicos.
