O fator de von Willebrand (vWF) é uma grande glicoproteína multimérica que desempenha duas funções hemostáticas críticas: mediar a adesão plaquetária ao subendotélio exposto em locais de lesão vascular e transportar e estabilizar o fator VIII na circulação. A doença de Von Willebrand (DVW) é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum, afetando até 1% da população.

Estrutura e função do fator von Willebrand

O vWF é sintetizado em células endoteliais (corpos de Weibel-Palade) e megacariócitos (grânulos alfa). É montado em multímeros que variam de 500 a 20.000 kDa, sendo os multímeros de alto peso molecular (HMWM) os mais hemostaticamente ativos. O vWF funciona como uma ponte molecular: o domínio A1 liga-se à glicoproteína plaquetária Ib (GPIb), o domínio A3 liga-se ao colágeno exposto e o domínio D’/D3 liga-se ao fator VIII. Sob alta tensão de cisalhamento (fluxo arterial), o vWF sofre alteração conformacional, expondo o local de ligação do GPIb, permitindo a captura de plaquetas do sangue que flui. ADAMTS13 (uma desintegrina e metaloproteinase com motivo de trombospondina tipo 1, membro 13) cliva grandes multímeros de vWF para regular sua atividade.

Avaliação laboratorial do vWF

O ensaio antígeno vWF (vWF:Ag) mede o nível quantitativo da proteína vWF por métodos imunoturbidimétricos ou ELISA. A faixa normal é de aproximadamente 50–200 UI/dL. A atividade do cofator da ristocetina (vWF:RCo) é o ensaio funcional: a ristocetina (um antibiótico) induz a ligação do vWF ao GPIb, aglutinando plaquetas fixas. A taxa de aglutinação é proporcional à atividade do vWF. A proporção de vWF:RCo para vWF:Ag é < 0,6–0,7 na VWD tipo 2 (defeito qualitativo). O ensaio de ligação ao colágeno (vWF:CB) mede a ligação do vWF ao colágeno e é usado para classificação de subtipos. Ensaio de ligação ao fator VIII avalia a capacidade do vWF de se ligar ao fator VIII, relevante para VWD tipo 2N (Normandia). Análise de multímero por eletroforese em gel de agarose visualiza o padrão de distribuição de multímero, distinguindo defeitos quantitativos (tipo 1, tipo 3) de qualitativos (tipo 2).

Classificação da Doença de von Willebrand

A DVW tipo 1 (60–80% dos casos) é uma deficiência quantitativa parcial com redução proporcional do antígeno e da atividade do FvW e um padrão multímero normal. O sangramento geralmente é leve a moderado. A VWD tipo 2 (15–30%) é um defeito qualitativo com quatro subtipos. O tipo 2A é causado pela perda de HMWM, com diminuição da função dependente de plaquetas. O tipo 2B envolve mutações de ganho de função que causam ligação espontânea às plaquetas, levando à depuração plaquetária e trombocitopenia. O tipo 2M diminuiu a função dependente de plaquetas com distribuição normal de multímeros. O tipo 2N (Normandia) diminuiu a ligação do fator VIII, mimetizando a hemofilia A (baixo FVIII, aPTT prolongado). A DVW tipo 3 (< 5%) é uma deficiência quantitativa grave (FvW indetectável), causando sangramento grave semelhante à hemofilia moderada.

Diagnóstico de DVW

O diagnóstico requer histórico de sangramento compatível (pontuação ISTH-BAT), níveis baixos de FvW em pelo menos duas ocasiões (os níveis de FvW flutuam com estresse, inflamação, estrogênio e grupo sanguíneo) e exclusão de outros distúrbios hemorrágicos. Indivíduos do grupo sanguíneo O apresentam níveis de FvW intrinsecamente mais baixos (25% mais baixos que os não-O), complicando o diagnóstico. A repetição dos testes (incluindo condições sem estresse) e a exclusão da síndrome de von Willebrand adquirida (associada a distúrbios linfoproliferativos, hipotireoidismo, doença cardíaca valvular e certos medicamentos) são essenciais.

Tratamento da DVW

A desmopressina (DDAVP) estimula a liberação de vWF armazenado das células endoteliais, eficaz na DVW tipo 1 e em alguns tipo 2A/2M, mas contraindicada no tipo 2B (pode piorar a trombocitopenia) e ineficaz no tipo 3. Concentrados de fator contendo vWF (Humate-P, Wilate) são usados para sangramentos graves, cirurgia e em pacientes que não respondem ao DDAVP. O ácido tranexâmico (antifibrinolítico) é útil para sangramento da mucosa. As transfusões de plaquetas raramente são necessárias, exceto no tipo 2B.

Ensaios de Função Plaquetária

O ensaio de função plaquetária (PFA-100/200) é um teste de triagem que mede o tempo que as plaquetas levam para ocluir uma membrana revestida com colágeno e ADP ou epinefrina, sob alto cisalhamento. O tempo de fechamento é prolongado na DVW, defeitos da função plaquetária e trombocitopenia. É sensível, mas não específico – um PFA-100 normal não exclui distúrbios plaquetários leves e as anormalidades requerem confirmação por agregometria por transmissão de luz. Agregometria por transmissão de luz (LTA) é o padrão ouro para testes de função plaquetária. O plasma rico em plaquetas é estimulado com agonistas (ADP, colágeno, ácido araquidônico, ristocetina, epinefrina, trombina) e é registrado o aumento na transmissão de luz à medida que as plaquetas se agregam. O padrão de defeitos de agregação identifica o distúrbio específico. Agregometria de sangue total (baseada em impedância) é uma alternativa que requer menos preparação de amostras. Citometria de fluxo para glicoproteínas de superfície plaquetária (CD41/CD61 para GPIIb/IIIa, CD42b para GPIb) confirma deficiências específicas de receptores (trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier).

Distúrbios plaquetários herdados

A trombastenia de Glanzmann é causada pela deficiência de GPIIb/IIIa (receptor de fibrinogênio), com ausência de agregação a todos os agonistas, exceto ristocetina, contagem normal de plaquetas e sangramento mucocutâneo. A síndrome de Bernard-Soulier é causada pela deficiência de GPIb-IX-V (receptor de vWF), com plaquetas grandes, trombocitopenia, ausência de aglutinação de ristocetina, mas resposta normal a outros agonistas. Defeitos no pool de armazenamento (grânulos densos ou deficiência de grânulos alfa) mostram padrões de agregação específicos. Os defeitos de secreção são comuns e heterogêneos, muitas vezes com resultados de ALT limítrofes.