Angeborene Anomalien (Geburtsfehler) betreffen etwa 3–5 % der Lebendgeburten und sind eine der Hauptursachen für die Kindersterblichkeit. Sie resultieren aus genetischen Anomalien, Umwelteinflüssen (Teratogenen), mechanischen Störungen oder spontanen Fehlern bei der [Embryogenese] (/guides/embryogenesis-and-tissue-differentiation.html). Das Verständnis der histologischen Grundlage dieser Anomalien ist für die Diagnose, die Beratung zum Rezidivrisiko und die Prävention von entscheidender Bedeutung.
Klassifikation angeborener Anomalien
Fehlbildungen – primäre strukturelle Defekte, die aus einer intrinsisch abnormalen Entwicklung resultieren. Beispiele: Lippenspalte, Neuralrohrdefekte, angeborene Herzfehler. Fehlbildungen treten während der Embryogenese (Woche 3–8) auf, wenn sich Organe bilden.
Verformungen – sekundäre Veränderungen normal geformter Strukturen durch mechanische Kräfte. Beispiele: Klumpfuß durch Oligohydramnion, Plagiozephalie durch Uterusverengung. Während der fetalen Periode treten Verformungen auf.
Störungen – Zerstörung von zuvor normalem Gewebe durch äußere Einwirkungen. Beispiele: Amnionbandsyndrom (Fruchtwasserbänder verengen Teile des Fötus), Gefäßstörungen (Darmatresie aufgrund mesenterialer Ischämie). Während der Entwicklung kann es jederzeit zu Störungen kommen.
Dysplasien – abnormale Organisation von Zellen in Gewebe. Beispiele: Skelettdysplasien (Achondroplasie), zystische Nierendysplasie. Dysplasien resultieren aus genetischen Mutationen in Genen, die die Gewebestrukturierung steuern.
Genetische Ursachen
Chromosomenanomalien – Trisomie 21 (Down-Syndrom – 47,XX,+21: Herzfehler, Duodenalatresie, Hirschsprung-Krankheit), Trisomie 18 (Edwards-Syndrom – Kippfüße, geballte Hände, Herzfehler), Trisomie 13 (Patau-Syndrom – Holoprosenzephalie, Polydaktylie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte), Turner-Syndrom (45,X – Schwimmhäute). Hals, Aortenisthmusstenose, Gonadendysgenesie). Die histologische Untersuchung von abortiertem oder totgeborenem Gewebe kann charakteristische Merkmale identifizieren.
Einzelgene Störungen – Mutationen in Entwicklungsgenen verursachen spezifische Fehlbildungssyndrome. Beispiele: SOX2-Mutationen (Anophthalmie, Mikrophthalmie), NKX2.1-Mutationen (Gehirn-Schilddrüsen-Lungen-Syndrom), PAX6-Mutationen (Aniridie, Katarakte). Mutationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) verursachen Kraniosynostose-Syndrome (Crouzon, Apert, Pfeiffer).
Copy Number Variants (CNVs) – Mikrodeletionen und Mikroduplikationen, die durch chromosomale Mikroarrays erkannt werden. Beispiele: 22q11.2-Deletion (DiGeorge-Syndrom – Thymusaplasie, Herzfehler, Gaumenspalte), 7q11.23-Deletion (Williams-Syndrom – Elastin-Arteriopathie, geistige Behinderung), 15q11.2-q13-Deletion (Angelman-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom).
Teratogene
Teratogene sind Umwelteinflüsse, die angeborene Anomalien verursachen. Die Wirkung hängt von der Dosis, dem Zeitpunkt der Exposition (kritischer Zeitraum = Organogenese, Wochen 3–8) und der genetischen Anfälligkeit ab. Zu den wichtigsten Teratogenen gehören:
Alkohol – Störungen des fetalen Alkoholspektrums: Mikrozephalie, glattes Philtrum, dünner zinnoberroter Rand, kleine Lidspalten, geistige Behinderung. Die Histologie zeigt eine verringerte kortikale Dicke und neuronale Migrationsdefekte.
Valproinsäure – Neuralrohrdefekte (Spina bifida), Hypospadie, Gaumenspalte, Vorhofseptumdefekte, Entwicklungsverzögerung, Autismus-Spektrum-Störung. Das Risiko ist dosisabhängig und bei Polytherapie am höchsten.
Retinoide (Isotretinoin) – ZNS-Defekte (Hydrozephalus), Mikrotie/Anotie, konotrunkale Herzfehler, Thymushypoplasie. Retinoide sind starke Teratogene, die die Zellentwicklung der Neuralleiste stören.
Röteln – angeborenes Rötelnsyndrom: Katarakte, Herzfehler (offener Ductus arteriosus, Pulmonalarterienstenose), Schallempfindungsschwerhörigkeit, Mikrozephalie. Die Histologie zeigt chronische Entzündungen und Gefäßschäden in den betroffenen Organen.
Zytomegalievirus (CMV) – die häufigste angeborene Infektion. Die Histologie infizierter Gewebe zeigt vergrößerte Zellen mit intranukleären „Eulenaugen“-Einschlüssen. Zu den Folgeerscheinungen gehören Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, periventrikuläre Verkalkungen und Schallempfindungsschwerhörigkeit.
Histologische Untersuchung von Abort- und totgeborenem Gewebe
Die Beurteilung von Schwangerschaftsverlustgewebe erfordert eine systematische Untersuchung. Bei Spontanaborten wird das Gewebe auf Folgendes untersucht: Schwangerschafts- und Dottersack, Embryonalpol (falls vorhanden), Zottenmorphologie (hydropische Veränderung, die auf Aneuploidie hindeutet) und Implantationsstelle. Konzeptionsprodukte (POC) – histologische Bestätigung einer intrauterinen Schwangerschaft und Identifizierung von Zottenanomalien.
Zur Beurteilung einer Totgeburt wird eine vollständige Autopsie mit Histologie empfohlen. Zu den wichtigsten Geweben gehören: Gehirn (Fehlbildungen, Blutungen, hypoxisch-ischämische Schädigung), Herz (strukturelle Anomalien), Lunge (Lungenreife, Mekoniumaspiration), Leber (Eisenspeicherung – Hämosiderose deutet auf chronische Hypoxie hin) und Plazenta (Infektion, Thrombose, Malperfusion). Karyotyp oder chromosomales Microarray aus Haut-, Lungen- oder Plazentagewebe identifizieren genetische Ursachen.
Wiederholungsrisiko und Beratung
Das Rezidivrisiko liegt bei den meisten isolierten Fehlbildungen bei 2-5 %. Bei genetischen Syndromen hängt das Wiederholungsrisiko vom Vererbungsmuster ab: autosomal-dominant (50 %, wenn ein Elternteil betroffen ist), autosomal-rezessiv (25 %), X-chromosomal (50 % der männlichen Nachkommen von Trägermüttern). Durch Teratogen verursachte Anomalien treten nicht erneut auf, es sei denn, es kommt zu einer erneuten Exposition. Histopathologische Untersuchung des betroffenen Gewebes, kombiniert mit Gentests, liefert eine präzise Diagnose für eine genaue Beratung zum Risiko eines erneuten Auftretens.
