Der Nukleotidstoffwechsel umfasst die Synthese und den Abbau von Purinen und Pyrimidinen, die essentielle Bestandteile von Nukleinsäuren, Energietransfermolekülen wie ATP und GTP, Coenzymen wie NAD+ und FAD sowie Signalmolekülen wie cAMP sind.
Purinbiosynthese
Die Purinsynthese ist ein komplexer Stoffwechselweg, der das PurinringsystEm Schritt für Schritt auf einem Ribose-5-phosphat-Gerüst aufbaut. Der Weg beginnt mit Ribose-5-phosphat, das durch die PRPP-Synthetase zu 5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphat aktiviert wird. Zehn aufeinanderfolgende Reaktionen bauen den vollständigen Purinring auf und verbrauchen dabei vier Moleküle ATP, zwei Moleküle Glutamin sowie je ein Molekül Glycin, Aspartat und Formiat.
Der erste geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Übertragung einer Aminogruppe von Glutamin auf PRPP, katalysiert durch die Amidophosphoribosyltransferase. Dieses Enzym wird durch die Endprodukte AMP und GMP über Feedback-Hemmung inhibiert. Das Endprodukt ist Inosinmonophosphat, das als Vorläufer für sowohl AMP als auch GMP dient. IMP wird durch den Einbau einer Aminogruppe aus Aspartat in AMP umgewandelt, während GMP durch Oxidation gefolgt von Amidierung unter Verwendung von Glutamin gebildet wird.
Purin-Wiederverwertung
Freie Purinbasen können durch Wiederverwertungswege recycelt werden, die energetisch effizienter sind als die De-novo-Synthese. Die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase wandelt Hypoxanthin und Guanin unter Verwendung von PRPP in ihre entsprechenden Nukleotide um. Die Adenin-Phosphoribosyltransferase recycliert Adenin. Defizienzen dieser Enzyme verursachen Krankheiten. HGPRT-Mangel verursacht das Lesch-Nyhan-Syndrom, das durch Harnsäureüberproduktion, neurologische Dysfunktion und selbstverletzendes Verhalten gekennzeichnet ist.
Purinabbau
Purin-Nukleotide werden zu Harnsäure abgebaut. AMP wird zu IMP desaminiert, dann zu Inosin dephosphoryliert, das zu Hypoxanthin gespalten wird. Guanin wird zu Xanthin desaminiert. Die Xanthin-Oxidase wandelt Hypoxanthin in Xanthin und Xanthin in Harnsäure um, wobei Wasserstoffperoxid als Nebenprodukt entsteht. Harnsäure ist das endgültige Ausscheidungsprodukt beim Menschen und wird im Urin ausgeschieden.
Pyrimidinbiosynthese
Im Gegensatz zu Purinen wird der Pyrimidinring zuerst synthetisiert und dann an Ribose-5-phosphat gebunden. Der Weg beginnt mit Carbamoylphosphat und Aspartat. Die Carbamoylphosphat-Synthetase II katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt und bildet Carbamoylphosphat aus Glutamin, Bicarbonat und ATP. Die Aspartat-Transcarbamoylase kondensiert dann Carbamoylphosphat mit Aspartat zu Carbamoylaspartat. Die Dihydroorotase cyclisiert das Molekül und die Dihydroorotat-Dehydrogenase, die auf der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert ist, führt eine Doppelbindung ein, um Orotat zu bilden. Orotat wird dann durch die Orotat-Phosphoribosyltransferase an PRPP gebunden und Orotidin-5-phosphat wird zu UMP decarboxyliert.
Pyrimidin-Wiederverwertung und -Abbau
Die Pyrimidin-Wiederverwertung ist weniger effizient als die Purin-Wiederverwertung. Uridin und Cytidin können durch Nukleosidkinasen zu UMP und CMP phosphoryliert werden. Der Pyrimidinabbau produziert lösliche Produkte. Cytosin wird zu Uracil desaminiert, das zu Dihydrouracil reduziert und schließlich zu Beta-Alanin, Ammoniak und Kohlendioxid abgebaut wird. Thymin wird zu Beta-Aminoisobutyrat abgebaut.
Regulation des Nukleotidstoffwechsels
Wie viele Stoffwechselwege ist die Synthese von Purinen und Pyrimidinen streng reguliert, um ausgeglichene Nukleotidpools aufrechtzuerhalten. Die PRPP-Synthetase und die Amidophosphoribosyltransferase werden durch AMP und GMP gehemmt. In der Pyrimidinsynthese wird die Carbamoylphosphat-Synthetase II durch PRPP aktiviert und durch UTP gehemmt. Die Aspartat-Transcarbamoylase in Bakterien zeigt klassische allosterische Regulation mit ATP als Aktivator und CTP als Inhibitor. Das Gleichgewicht zwischen Purin- und Pyrimidinpools wird über gemeinsame Zwischenprodukte koordiniert, wobei die PRPP-Verfügbarkeit beide Wege beeinflusst.
Klinische Bedeutung
Störungen des Nukleotidstoffwechsels haben erhebliche klinische Konsequenzen. Gicht resultiert aus der Ansammlung von Harnsäure und deren Ablagerung in Gelenken, behandelt durch Hemmung der Xanthin-Oxidase mit Allopurinol. Schwerer kombinierter Immundefekt kann aus einem Adenosin-Desaminase-Mangel resultieren, der zur Ansammlung toxischer Purinmetaboliten führt, die sich entwickelnde Lymphozyten abtöten. Krebs- und antivirale Medikamente zielen oft auf den Nukleotidstoffwechsel ab. Methotrexat hemmt die Dihydrofolat-Reduktase und blockiert die Nukleotidsynthese. 5-Fluorouracil hemmt die Thymidylat-Synthase und 6-Mercaptopurin ist ein Purinanalogon, das in die DNA eingebaut wird.
