Überblick
Die Proteinstrukturvorhersage zielt darauf ab, die dreidimensionale Konformation eines Proteins allein aus seiner Aminosäuresequenz zu bestimmen. Da die experimentelle Strukturbestimmung, mittels Röntgenkristallographie, NMR-Spektroskopie oder Kryo-EM, zeitaufwändig und teuer bleibt, bieten computergestützte Methoden eine skalierbare Alternative. Das Feld wurde durch Deep Learning revolutioniert, insbesondere durch AlphaFold2, das für einen großen Anteil globulärer Proteine eine nahezu experimentelle Genauigkeit erreicht. Die Strukturvorhersage überbrückt die Lücke zwischen den ständig wachsenden Sequenzdatenbanken und der vergleichsweise spärlichen strukturellen Abdeckung des Proteinuniversums.
Methoden
Es gibt drei Hauptansätze. Homologie-(Vergleichs-)Modellierung erstellt eine Zielstruktur unter Verwendung einer oder mehrerer experimentell bestimmter Vorlagenstrukturen mit signifikanter Sequenzähnlichkeit. Threading (Faltungserkennung) erkennt kompatible Faltungen selbst bei geringer Sequenzidentität. Deep-Learning-Methoden: insbesondere solche, die auf Transformer-Architekturen und End-to-End-differenzierbaren Modellen basieren, sagen Inter-Rest-Abstände und -Winkel aus co-evolutionären Informationen und physikalischen Zwangsbedingungen vorher. Die Modellqualität wird anhand von Metriken wie pLDDT (predicted local distance difference test) und TM-Score bewertet.
Anwendungen
Eine genaue Strukturvorhersage beschleunigt die Wirkstoffforschung durch strukturbasiertes virtuelles Screening, leitet die Planung von Mutagenese-Experimenten und erleichtert die funktionelle Annotation nicht charakterisierter Proteine. Vorhergesagte Strukturen werden routinemäßig zur Interpretation von Proteinstruktur-Beziehungen verwendet, zur Untersuchung der Auswirkungen von Mutationen im Kontext der Aminosäuren und zur Modellierung von Faltungswegen, die für die Proteinfaltung und Chaperone relevant sind. Der Ansatz ergänzt auch experimentelle Daten aus der NMR-Spektroskopie, indem er Ausgangsmodelle für die Strukturverfeinerung bereitstellt.
