El colesterol es un esterol esencial que modula la fluidez de la membrana y sirve como precursor de ácidos biliares, hormonas esteroideas y vitamina D. Su metabolismo está estrechamente regulado para mantener la homeostasis del colesterol celular, ya que tanto el exceso como la deficiencia pueden tener consecuencias graves.
Estructura del Colesterol
El colesterol consiste en un sistema de anillos ciclopentanoperhidrofenantreno tetracíclico con un grupo hidroxilo en la posición 3, un doble enlace entre los carbonos 5 y 6, y una cadena lateral isooctílica de ocho carbonos en la posición 17. El grupo hidroxilo hace que el colesterol sea anfipático, orientándose en las membranas con el grupo hidroxilo en la interfaz acuosa.
Biosíntesis del Colesterol
La síntesis de colesterol ocurre principalmente en el hígado y comienza con acetil-CoA, un metabolito central en la oxidación y síntesis de ácidos grasos. La ruta implica cuatro etapas. Primero, tres moléculas de acetil-CoA se condensan para formar mevalonato mediante la acción de la HMG-CoA sintasa y la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa cataliza el paso limitante y es el objetivo de los fármacos estatinas. Segundo, el mevalonato se convierte en las unidades de isopreno activadas isopentenil pirofosfato y dimetilalil pirofosfato. Tercero, seis unidades de isopreno se condensan para formar escualeno, una molécula lineal de 30 carbonos. Cuarto, el escualeno se cicla para formar la estructura de anillo esteroideo, que se modifica aún más a través de varios pasos para producir colesterol.
Regulación de la Síntesis de Colesterol
La síntesis de colesterol se regula principalmente a nivel de la actividad de la HMG-CoA reductasa, a través de múltiples mecanismos. Los niveles altos de colesterol disminuyen la transcripción del gen de la HMG-CoA reductasa al reducir los niveles nucleares de los factores de transcripción SREBP. El colesterol también promueve la degradación de la proteína HMG-CoA reductasa e inhibe su actividad mediante fosforilación. La insulina aumenta la síntesis de colesterol, mientras que el glucagón la inhibe.
Síntesis de Ácidos Biliares
El hígado convierte el colesterol en ácidos biliares, la principal ruta de eliminación del colesterol del cuerpo. La enzima limitante es la colesterol 7-alfa-hidroxilasa, que añade un grupo hidroxilo al anillo esteroideo. Los ácidos biliares se conjugan con glicina o taurina para formar sales biliares, que se secretan en la bilis y se almacenan en la vesícula biliar. Las sales biliares emulsionan las grasas dietéticas en el intestino delgado, facilitando su digestión y absorción.
Síntesis de Hormonas Esteroideas
El colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas. La pregnenolona se forma por escisión de la cadena lateral y sirve como el compuesto madre para todas las demás hormonas esteroideas. Estas incluyen mineralocorticoides como la aldosterona, que regulan el equilibrio de sal y agua; glucocorticoides como el cortisol, que regulan el metabolismo y la función inmune; y hormonas sexuales como andrógenos, estrógenos y progestágenos.
Síntesis de Vitamina D
El 7-deshidrocolesterol, un derivado del colesterol, se convierte en colecalciferol en la piel tras la exposición a la luz ultravioleta. El colecalciferol luego se hidroxila en el hígado a 25-hidroxicolecalciferol y en el riñón a la forma activa, 1,25-dihidroxicolecalciferol, que regula el metabolismo del calcio y el fosfato.
Trastornos del Metabolismo del Colesterol
La hipercolesterolemia familiar resulta de mutaciones en el receptor LDL, lo que lleva a niveles elevados de colesterol en sangre y aterosclerosis prematura. La sitosterolemia es un trastorno raro de aumento de la absorción intestinal y disminución de la excreción biliar de esteroles vegetales y colesterol. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz es causado por un defecto en la 7-deshidrocolesterol reductasa, resultando en una síntesis reducida de colesterol y múltiples anomalías del desarrollo.
