Los biomarcadores IHC unen la patología y la terapéutica. Marcadores predictivos identifican a los pacientes con probabilidades de responder a tratamientos específicos: ellos seleccionan la terapia. Marcadores de pronóstico se correlacionan con el resultado del paciente (supervivencia, recurrencia) independientemente del tratamiento: informan el pronóstico. Muchos marcadores cumplen ambas funciones.
Receptores hormonales en el cáncer de mama
El receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (PR) son los marcadores predictivos más importantes en el cáncer de mama. Los tumores ER positivos responden a la terapia endocrina (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa). ER se califica mediante la puntuación de Allred o la puntuación H, que combinan intensidad (0-3) y porcentaje de núcleos positivos. Las pautas de ASCO/CAP definen la positividad de ER como una tinción nuclear ≥1% en células tumorales invasivas. La PR agrega información de pronóstico independiente y predice la respuesta a la terapia endocrina combinada.
HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) es tanto pronóstico (la amplificación de HER2 se correlaciona con un comportamiento agresivo) como predictivo (terapias dirigidas a HER2: trastuzumab, pertuzumab, T-DM1). HER2 IHC tiene una puntuación de 0 a 3+: 0/1+ es negativo, 2+ es equívoco (requiere confirmación FISH), 3+ es positivo (tinción membranosa uniforme e intensa en >10 % de las células). Las pautas de ASCO/CAP 2018 requieren que más de 3 casos muestren una tinción membranosa circunferencial completa de alta intensidad.
PD-L1 en cánceres múltiples
La expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) predice la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab). PD-L1 IHC utiliza diferentes ensayos de diagnóstico complementarios para diferentes fármacos y tipos de tumores: ensayo 22C3 (Dako) para pembrolizumab en cáncer de pulmón; 28-8 para nivolumab; SP142 para atezolizumab en cáncer de mama triple negativo y carcinoma urotelial; SP263 para durvalumab. La puntuación varía según el tipo de tumor: puntuación de proporción tumoral (TPS, % de células tumorales positivas) para el cáncer de pulmón, puntuación positiva combinada (CPS, incluye células inmunitarias) para el cáncer gástrico y de cuello uterino, y positividad del área del tumor para el carcinoma urotelial.
Proteínas reparadoras de desajustes
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 La IHC detecta la reparación deficiente de errores de coincidencia (dMMR), que predice la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios independientemente del tipo de tumor (pembrolizumab está aprobado por la FDA para todos los tumores sólidos dMMR). La pérdida de expresión nuclear de una o más proteínas MMR indica dMMR. La pérdida de MLH1 a menudo se debe a la metilación del promotor (esporádica), mientras que la pérdida de MSH2 es más frecuente en la línea germinal (síndrome de Lynch). Combinado con pruebas de inestabilidad de microsatélites mediante PCR, dMMR IHC es el método de detección estándar para el síndrome de Lynch en cánceres colorrectales y de endometrio.
Índice de proliferación Ki-67
Ki-67 (clon MIB-1) marca todas las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2, M), pero no las células inactivas (G0). El índice Ki-67 se informa como el porcentaje de núcleos tumorales positivos en el área de mayor proliferación (punto caliente). Es pronóstico en cáncer de mama (distinguiendo los subtipos luminal A de luminal B), tumores neuroendocrinos (clasificación) y linfomas. La estandarización de los métodos de conteo (análisis de imágenes manual versus digital, conteo de puntos calientes versus promedio) sigue siendo un desafío.
Marcadores predictivos adicionales
ALK IHC identifica el cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento de ALK y predice la respuesta a los inhibidores de ALK (crizotinib, alectinib). ROS1 IHC analiza los reordenamientos de ROS1. BRAF V600E IHC específica de mutación (clon VE1) detecta la mutación BRAF más común en melanoma, cáncer colorrectal y cáncer papilar de tiroides. La expresión de C-KIT (CD117) en GIST predice la respuesta al mesilato de imatinib. EGFR IHC no se recomienda para predecir el estado de mutación de EGFR en el cáncer de pulmón; se requieren pruebas de mutación mediante métodos moleculares.
Calidad y Estandarización
La IHC predictiva requiere una [garantía de calidad] rigurosa (/guides/quality-assurance-and-accreditation-in-histopathology.html). Cada ensayo debe validarse con un método estándar de oro (FISH, secuenciación) con sensibilidad y especificidad definidas. La participación en la evaluación de calidad externa (EQA) es obligatoria para los laboratorios que realizan IHC predictiva. Los objetivos de tiempo de respuesta son críticos: los resultados de los marcadores predictivos se necesitan dentro de 7 a 10 días hábiles para evitar retrasar las decisiones de tratamiento.
