Os distúrbios das células plasmáticas (discrasias) abrangem um espectro de proliferações clonais de células plasmáticas e células B caracterizadas pela produção de uma imunoglobulina monoclonal (proteína M, paraproteína). Eles variam desde a gamopatia monoclonal benigna de significado indeterminado (MGUS) até o mieloma múltiplo maligno. O laboratório clínico é fundamental para triagem, diagnóstico e monitoramento por meio de eletroforese de proteínas séricas e urinárias, imunofixação e ensaios de cadeias leves livres de soro.
Estrutura das Imunoglobulinas
As imunoglobulinas (anticorpos) são glicoproteínas em forma de Y compostas por duas cadeias pesadas (γ, α, μ, δ, ε) e duas cadeias leves (κ ou λ). As cinco classes de imunoglobulinas são IgG (70–75%), IgA (15–20%), IgM (5–10%), IgD (<1%) e IgE (<0,01%). Uma gamopatia monoclonal produz uma única classe de cadeia pesada e um único tipo de cadeia leve (κ ou λ), resultando em uma banda proteica homogênea (monoclonal) na eletroforese.
Eletroforese de proteínas séricas (SPEP)
O SPEP separa as proteínas séricas em cinco frações por carga em tampão alcalino (pH 8,6): albumina (mais rápida), α₁-globulina, α₂-globulina, β-globulina e γ-globulina (mais lenta). A gamaglobulina normal produz um padrão policlonal amplo. Uma gamopatia monoclonal aparece como um pico alto, estreito e discreto (pico M) na região gama, beta ou, ocasionalmente, alfa-2. O pico M é quantificado por densitometria. O tamanho do pico M se correlaciona com a carga tumoral, mas nem sempre reflete a atividade da doença (nas gamopatias monoclonais IgM, o pico M superestima a concentração devido ao tamanho do pentâmero).
Eletroforese de Imunofixação (IFE)
IFE é o padrão ouro para confirmação e tipagem de proteínas monoclonais. Após SPEP, as proteínas séricas são separadas por eletroforese em gel de agarose e depois sobrepostas com anticorpos monoespecíficos para cadeias leves IgG, IgA, IgM, κ e λ. Uma proteína monoclonal aparece como uma banda nítida e localizada em uma ou mais faixas de cadeia pesada e em uma faixa de cadeia leve (κ ou λ, não ambas). O IFE é mais sensível que o SPEP (limite de detecção ~100 mg/L vs ~500 mg/L) e é essencial para tipificar gamopatias biclonais e confirmar a natureza de bandas pequenas ou obscurecidas. A imunofixação da urina (UPEP com IFE) detecta a proteína Bence Jones (cadeias leves monoclonais livres) na urina concentrada.
Ensaio de cadeia leve livre de soro (FLC)
A medição da cadeia leve livre (CLL) no soro por nefelometria ou turbidimetria quantifica as cadeias leves κ e λ livres não ligadas às cadeias pesadas. A razão κ/λ FLC é um marcador sensível para a produção clonal de cadeias leves. Uma proporção normal (0,26–1,65) indica produção policlonal. Uma proporção anormal indica monoclonalidade: κ/λ elevado > 1,65 sugere produção de κ monoclonal e diminuição de κ/λ < 0,26 sugere produção de λ monoclonal. A diferença de CLL envolvidos/não envolvidos (dFLC) correlaciona-se com a atividade da doença e é usada para avaliação da resposta. A FLC é particularmente valiosa para diagnosticar mieloma de cadeia leve (sem proteína M de cadeia pesada), amiloidose AL e alcançar critérios de CR no mieloma múltiplo.
Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS)
MGUS é definida por proteína M sérica < 3 g/dL, células plasmáticas da medula óssea < 10% e ausência de danos a órgãos-alvo (CRAB: hipercalcemia, disfunção renal, anemia, lesões ósseas). MGUS está presente em 3–4% da população com mais de 50 anos e 6–7% com mais de 80 anos. É uma condição pré-maligna com risco de 1% ao ano de progressão para mieloma múltiplo ou outro distúrbio linfoproliferativo. A estratificação de risco para progressão utiliza o modelo da Mayo Clinic: proteína M ≥ 1,5 g/dL, isotipo não IgG (IgA ou IgM) e proporção de CLL anormal. Recomenda-se o monitoramento com estudos de proteínas séricas a cada 6–12 meses.
Mieloma Múltiplo
O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna de células plasmáticas responsável por 1–2% de todos os cânceres e 10–15% das malignidades hematológicas (idade média de 69 anos). Os critérios de diagnóstico requerem ≥ 10% de células plasmáticas clonais da medula óssea (ou plasmocitoma comprovado por biópsia) mais um ou mais eventos definidores de mieloma: características CRAB (hipercalcemia, insuficiência renal, anemia, lesões ósseas) ou biomarcadores de malignidade (≥ 60% de células plasmáticas da medula óssea, relação FLC envolvida/não envolvida ≥ 100, ou > 1 lesão óssea focal na ressonância magnética). O hemograma geralmente mostra [anemia] normocítica(/guides/classification-of-anemias.html), com rouleaux no esfregaço de sangue (empilhamento de hemácias). O diferencial de leucócitos pode mostrar neutropenia ou linfopenia leve. A contagem de plaquetas pode estar diminuída. O aspirado de medula óssea mostra aumento de células plasmáticas (≥ 10%), algumas com morfologia anormal (células imaturas, binucleadas, células-flama, células de Mott). Citometria de fluxo: CD38+, CD138+, CD56+, CD19−, CD45 (dim). A citogenética estratifica o risco: hiperdiploidia e t(11;14) são risco padrão; del(17p), t(4;14), t(14;16) e t(14;20) são de alto risco.
Monitoramento Laboratorial em Mieloma Múltiplo
A avaliação da resposta utiliza os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) com base na proteína M sérica e urinária, na proporção de FLC e na percentagem de células plasmáticas da medula óssea. A resposta completa (CR) requer IFE negativo de soro e urina, proporção de CLL normal e < 5% de plasmócitos da medula óssea. A resposta completa rigorosa (sCR) requer adicionalmente uma proporção normal de FLC e ausência de células plasmáticas clonais por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica. A β₂-microglobulina (β₂M) sérica e a albumina são usadas para estadiamento ISS/R-ISS.
Macroglobulinemia de Waldenström
A macroglobulinemia de Waldenström (MW) é um linfoma linfoplasmocitário com gamopatia monoclonal IgM, caracterizado por infiltração da medula óssea e sintomas associados a IgM. Ao contrário do mieloma múltiplo, é um distúrbio de células B com mutação MYD88 L265P em mais de 90% dos casos. A proteína M IgM pode causar síndrome de hiperviscosidade (sintomática em > 40–60 g/L), apresentando cefaleia, visão turva, sangramento de mucosas e retinopatia. Podem ocorrer neuropatia periférica (anticorpos anti-MAG) e doença de aglutinina fria. O tratamento inclui rituximabe, inibidores de BTK (ibrutinibe) e inibidores de BCL2 (venetoclax).
AL Amiloidose
A amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL) é causada pela deposição de cadeias leves monoclonais mal dobradas como fibrilas amilóides nos tecidos, levando à disfunção orgânica progressiva. Os órgãos mais comumente envolvidos são o coração (miocardiopatia restritiva, insuficiência cardíaca, arritmias), rins (síndrome nefrótica, insuficiência renal), fígado, nervos periféricos e tecidos moles. O diagnóstico requer biópsia de tecido (coxim adiposo abdominal, medula óssea ou órgão afetado) com coloração vermelha do Congo mostrando birrefringência verde-maçã sob luz polarizada e demonstração de deposição clonal de cadeia leve por espectrometria de massa. O ensaio sérico FLC é o teste de triagem mais sensível; A relação κ/λ anormal está presente em mais de 90% dos casos. A quimioterapia com regimes baseados em bortezomibe visa suprimir o distúrbio clonal de células plasmáticas subjacente.
