Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselstörung, die durch chronische Hyperglykämie gekennzeichnet ist, die auf Störungen der Insulinsekretion, der Insulinwirkung oder beidem zurückzuführen ist. Es handelt sich weltweit um eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen mit schwerwiegenden mikro- und makrovaskulären Komplikationen.

Typ-1-Diabetes

Typ-1-Diabetes entsteht durch eine autoimmune Zerstörung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die zu einem absoluten Insulinmangel führt. Die genetische Anfälligkeit betrifft die Haplotypen HLA-DR3 und HLA-DR4, und Umweltauslöser wie Virusinfektionen können die Autoimmunreaktion auslösen. Autoantikörper gegen Insulin, GAD65, IA-2 und Zinktransporter 8 treten Monate bis Jahre vor dem klinischen Beginn auf und markieren die präklinische Phase.

Der Verlust der Insulinsekretion führt zu einer unkontrollierten Glukoneogenese und Glykogenolyse, wodurch die Glukoseproduktion in der Leber zunimmt. Eine verringerte Glukoseaufnahme im Muskel- und Fettgewebe verschlimmert die Hyperglykämie. Wenn der Blutzucker die Nierenschwelle überschreitet, verursacht Glukosurie osmotische Diurese, Polyurie und Polydipsie. Das Fehlen von Insulin ermöglicht auch eine unkontrollierte Lipolyse, wodurch die Fettsäureabgabe an die Leber erhöht und die Ketogenese gefördert wird. Eine diabetische Ketoazidose entsteht, wenn sich Ketonkörper ansammeln und eine metabolische Azidose verursacht.

Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes ist durch eine Insulinresistenz in Kombination mit einer fortschreitenden Betazelldysfunktion gekennzeichnet. Insulinresistenz beeinträchtigt die Glukoseaufnahme im Muskel, erhöht die Glukoneogenese in der Leber und verringert die Unterdrückung der Lipolyse im Fettgewebe. Die Betazellen kompensieren zunächst, indem sie die Insulinsekretion erhöhen, was zu einer Hyperinsulinämie führt. Mit der Zeit nimmt die Funktion der Betazellen ab und die Insulinsekretion reicht nicht mehr aus, um die Normoglykämie aufrechtzuerhalten.

Fettleibigkeit, insbesondere viszerale Adipositas, ist ein wesentlicher Risikofaktor. Eine Funktionsstörung des Fettgewebes erhöht die Freisetzung freier Fettsäuren und entzündlicher Adipokine wie TNF-alpha, IL-6 und Resistin, die die Insulinsignalisierung beeinträchtigen. Adiponektin, das die Insulinsensitivität erhöht, wird reduziert. Die Ansammlung von ektopischen Lipiden in Muskeln und Leber beeinträchtigt die Insulinwirkung zusätzlich.

Stoffwechselfolgen

Bei beiden Typen führt ein Insulinmangel oder eine Insulinresistenz zu weit verbreiteten Stoffwechselstörungen. Im Muskel sind die Glukoseaufnahme und die Glykogensynthese reduziert. In der Leber ist die Glukoneogenese ungebremst und die normale Unterdrückung der Glukoseproduktion durch Insulin geht verloren. Im Fettgewebe wird die Lipolyse erhöht, wodurch die Menge an freien Fettsäuren im Plasma erhöht wird. Diese Anomalien tragen zum Fasten und zur postprandialen Hyperglykämie bei.

Chronische Komplikationen

Chronische Hyperglykämie verursacht durch verschiedene Mechanismen mikrovaskuläre Komplikationen. Ein erhöhter Fluss durch den Polyolweg wandelt Glukose in Sorbit um, was zu osmotischen Schäden in Geweben führt, die kein Insulin für die Glukoseaufnahme benötigen. Endprodukte der fortgeschrittenen Glykierung entstehen durch nicht-enzymatische Glukosereaktionen mit Proteinen, die deren Funktion verändern. Die Aktivierung der Proteinkinase C erhöht die Gefäßpermeabilität und fördert Entzündungen. Ein erhöhter Fluss des Hexosamin-Signalwegs verändert die Genexpression.

Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Erblindungsursache bei Erwachsenen im erwerbsfähigen Alter. Sie entwickelt sich von nicht-proliferativen Veränderungen einschließlich Mikroaneurysmen und Blutungen zu einer proliferativen Retinopathie mit Neovaskularisation. Die diabetische Nephropathie führt zu einer fortschreitenden Nierenschädigung, die mit einer Mikroalbuminurie beginnt und bis hin zu einer Nierenerkrankung im Endstadium fortschreitet. Diabetische Neuropathie betrifft periphere Nerven und führt zu Sensibilitätsverlust, Schmerzen und autonomer Dysfunktion.

Zu den makrovaskulären Komplikationen zählen beschleunigte Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit. Diabetes birgt ein zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.

Diagnose und Überwachung

Diabetes wird durch einen Nüchtern-Plasmaglukosespiegel über 7,0 mmol/l, einen Hämoglobin-A1c-Wert über 6,5 % oder einen oralen Glukosetoleranztest mit einem 2-Stunden-Glukosespiegel über 11,1 mmol/l diagnostiziert. HbA1c spiegelt den durchschnittlichen Blutzucker der letzten 2 bis 3 Monate wider und ist das wichtigste Überwachungsinstrument. Das Ziel der Diabetes-Behandlung ist für die meisten Erwachsenen ein HbA1c-Wert unter 7,0 %.

Behandlung

Typ-1-Diabetes erfordert eine lebenslange Insulintherapie mit mehreren täglichen Injektionen oder einer kontinuierlichen subkutanen Infusion. Typ-2-Diabetes wird durch eine Änderung des Lebensstils, orale Medikamente und schließlich Insulin behandelt. Metformin reduziert die Glukoneogenese in der Leber und verbessert die Insulinsensitivität. Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinsekretion. GLP-1-Rezeptoragonisten verstärken die Inkretinsignalisierung und fördern die Gewichtsabnahme. SGLT2-Inhibitoren reduzieren die renale Glukoserückresorption und haben Vorteile für das Herz-Kreislauf-System. Eine Insulintherapie ist angezeigt, wenn orale Wirkstoffe die glykämischen Ziele nicht mehr erreichen.