Neurodegenerative Erkrankungen stellen mit zunehmendem Alter der Bevölkerung eine wachsende Belastung dar. Ihre Diagnose erfordert die Integration klinischer, radiologischer und pathologischer Befunde. Die pathologischen Merkmale sind ein selektiver neuronaler Verlust und die Ansammlung fehlgefalteter Proteinaggregate in bestimmten Hirnregionen.
Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und macht 60–80 % der Demenzfälle aus. Die pathologische Diagnose erfordert sowohl Amyloid-Beta-Plaques als auch Tau-Neurofibrillenbündel oberhalb der altersangepassten Schwellenwerte.
Amyloid-beta (Aβ)-Pathologie – extrazelluläre Plaques, bestehend aus 40–42 Aminosäuren großen Aβ-Peptiden. Plaques werden in diffuse Plaques (amorphe, schwach Aβ-positive – beobachtet bei Alterung und früher AD) und neuritische Plaques (kompakter, Aβ-positiver Kern mit dystrophischen Neuriten, aktivierten Mikroglia und reaktiven Astrozyten – Diagnose von AD) eingeteilt. Auch die Amyloidangiopathie der Hirngefäße (zerebrale Amyloidangiopathie, CAA) ist Aβ-positiv.
Tau-Pathologie – hyperphosphorylierte Tau-Protein-Aggregate als Neurofibrillenbündel (NFTs) im neuronalen Zytoplasma, Neuropilfäden (dystrophische Neuriten im Neuropil) und dystrophische Neuriten in neuritischen Plaques. Die Tau-Pathologie bei AD folgt einem vorhersehbaren Verlauf (Braak-Stadien I–VI): zuerst im entorhinalen Kortex (I–II), dann im Hippocampus (III–IV), dann im Neokortex (V–VI).
IHC – Aβ (6F/3D, 4G8-Klone) für Plaques; Phospho-Tau (AT8-, PHF1-Klone) für Knäuel, Fäden und dystrophische Neuriten. Die NIA-AA-Diagnosekriterien erfordern die Beurteilung des Aβ-Plaque-Scores (Thal-Phasen), des NFT-Stadiums (Braak) und des neuritischen Plaque-Scores (CERAD), kombiniert in einem „ABC-Score“ für die Wahrscheinlichkeit einer AD.
Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper-Demenz
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist durch den Verlust pigmentierter dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta und die Ansammlung von Alpha-Synuclein in Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten gekennzeichnet. Lewy-Körperchen sind eosinophile, runde intrazytoplasmatische Einschlüsse in überlebenden Nigralneuronen. Bei der IHC ist Alpha-Synuclein (phosphoryliert an Ser129) der entscheidende Marker. Die PD-Pathologie folgt den Braak-Stadien 1–6: zuerst in der Medulla oblongata und dem Riechkolben (Stadium 1), dann Pons (2), Mittelhirn/Substantia nigra (3), basales Vorderhirn und Amygdala (4), limbischer Kortex (5) und Neokortex (6).
Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) zeigt weit verbreitete kortikale Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, oft mit gleichzeitiger Alzheimer-Pathologie. Die diagnostischen Kriterien erfordern Alpha-Synuclein IHC für eine genaue Erkennung – H&E allein übersieht kortikale Lewy-Körperchen.
Frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD)
FTLD ist eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die durch eine fokale Atrophie der Frontal- und Temporallappen gekennzeichnet ist. Die wichtigsten pathologischen Subtypen werden durch das akkumulierende Protein definiert:
FTLD-Tau – Tau-Aggregate ohne Aβ-Plaques (Pick-Krankheit – Tau-positive Pick-Körper; kortikobasale Degeneration; progressive supranukleäre Parese). FTLD-TDP (TDP-43-Proteinopathie) – der häufigste FTLD-Subtyp, der in 50 % der Fälle mit ALS assoziiert ist. FTLD-FUS – FUS-Proteinaggregate (atypische FTLD mit FUS-Pathologie).
Andere neurodegenerative Erkrankungen
Huntington-Krankheit – Die CAG-Repeat-Expansion im HTT-Gen führt zum selektiven Verlust mittelgroßer stacheliger Neuronen im Striatum. Die Pathologie zeigt eine striatale Atrophie mit reaktiver Astrogliose und mutierten Huntingtin-Aggregaten, nachgewiesen durch IHC (EM48-Antikörper).
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) – Degeneration der oberen und unteren Motoneuronen. Die Pathologie zeigt den Verlust von Betz-Zellen (motorischer Kortex), den Verlust von Vorderhornzellen (Rückenmark) und eine Degeneration des Kortikospinaltrakts. TDP-43-Zytoplasmaaggregate in Motoneuronen sind das pathologische Kennzeichen sporadischer ALS (97 % der Fälle). In-situ-Hybridisierung kann C9orf72-Wiederholungsexpansionen bei familiärer ALS erkennen.
Prionenkrankheiten – Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) zeigt eine spongiforme Vakuolisierung des Neuropils, neuronalen Verlust und Astrogliose. Prionprotein (PrPSc) wird durch IHC (3F4-Antikörper) nach Vorbehandlung mit Ameisensäure nachgewiesen. Western Blot oder Enzymhistochemie für Protease-resistentes PrPSc bestätigt die Diagnose.
Brain Banking und Forschung
Die postmortale Hirnspende ist für die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen von entscheidender Bedeutung. Brain-Banking-Protokolle umfassen: schnelle Autopsie (idealerweise <24 Stunden postmortal), standardisierte Präparation mit Einfrieren einer Hemisphäre bei -80 °C, Formalinfixierung der anderen Hemisphäre für die Histologie und umfassende neuropathologische Beurteilung unter Verwendung standardisierter Protokolle (NIA-AA für AD, NINDS für Parkinson, Konsenskriterien für FTLD). Die klinisch-pathologische Korrelation mit antemortalen Bildgebungs- und kognitiven Tests vervollständigt die Diagnose. Qualitätssicherung Programme umfassen laborübergreifende Vergleiche diagnostischer Kriterien und IHC-Protokolle.
