Os erros inatos do metabolismo são distúrbios genéticos causados por defeitos em enzimas ou proteínas transportadoras, levando ao acúmulo de substratos tóxicos ou deficiência de produtos essenciais. Embora individualmente raros, coletivamente afetam um número significativo de crianças e requerem diagnóstico e tratamento rápidos.

Fenilcetonúria

A fenilcetonúria é causada por deficiência de fenilalanina hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina. A fenilalanina se acumula e é convertida em fenilpiruvato e outros metabólitos tóxicos para o cérebro em desenvolvimento. A PKU não tratada causa deficiência intelectual grave, microcefalia, convulsões e pigmentação reduzida.

A triagem neonatal para PKU é universal em países desenvolvidos. O tratamento com dieta restrita em fenilalanina, usando fórmulas médicas especiais, previne danos neurológicos se iniciado precocemente. A tirosina torna-se condicionalmente essencial e deve ser suplementada. A tetra-hidrobiopterina, o cofator da fenilalanina hidroxilase, é eficaz em alguns pacientes. A PKU materna requer controle metabólico estrito durante a gravidez para prevenir danos fetais.

Doença do Xarope de Bordo

A DXB resulta da deficiência do complexo alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada, a enzima que cataboliza leucina, isoleucina e valina. Os aminoácidos de cadeia ramificada e seus alfa-cetoácidos correspondentes se acumulam, causando o odor adocicado característico no cerume e na urina que dá nome à doença.

A apresentação neonatal inclui má alimentação, letargia e deterioração neurológica progressiva. Sem tratamento, ocorrem coma e morte. O tratamento envolve restrição dietética de ACR e monitoramento metabólico cuidadoso durante doenças intercorrentes. O transplante hepático corrige o defeito metabólico ao fornecer atividade enzimática.

Distúrbios do Ciclo da Ureia

Os distúrbios do ciclo da ureia resultam de defeitos em qualquer uma das seis enzimas do ciclo da ureia. A deficiência de ornitina transcarbamilase é a mais comum e é ligada ao X. Os defeitos prejudicam a eliminação de nitrogênio, causando acúmulo de amônia. A hiperamonemia no período neonatal causa letargia, vômitos, edema cerebral e coma.

O tratamento inclui restrição proteica, suplementação de arginina, fármacos sequestrantes de nitrogênio como fenilbutirato de sódio que fornecem vias alternativas para excreção de nitrogênio residual, e hemodiálise para crises hiperamonêmicas agudas. O transplante hepático é curativo.

Doenças de Armazenamento de Glicogênio

As DAG resultam de defeitos em enzimas do metabolismo do glicogênio, causando acúmulo anormal de glicogênio. A doença de Von Gierke por deficiência de glicose-6-fosfatase causa hipoglicemia de jejum grave, acidose láctica, hiperuricemia e hiperlipidemia. O tratamento inclui amido de milho não cozido para fornecer liberação sustentada de glicose.

A doença de Pompe por deficiência de alfa-glicosidase ácida causa acúmulo de glicogênio nos lisossomos, afetando principalmente o músculo cardíaco e esquelético. A forma infantil apresenta-se com cardiomiopatia e morte precoce. A terapia de reposição enzimática com al glicosidase alfa recombinante melhora os resultados.

Doenças de Armazenamento Lisossômico

As DAL resultam de deficiências de hidrolases lisossômicas, causando acúmulo de substratos não degradados. A doença de Gaucher, a mais comum, resulta da deficiência de glicocerebrosidase, causando acúmulo de glicocerebrosídeo em macrófagos. Hepatoesplenomegalia, dor óssea e citopenias são típicas. Terapia de reposição enzimática e terapia de redução de substrato estão disponíveis.

A doença de Tay-Sachs por deficiência de hexosaminidase A causa acúmulo de gangliosídeo GM2, principalmente em neurônios. A forma infantil apresenta-se com regressão do desenvolvimento, mácula vermelho-cereja e cegueira, com morte aos 4 anos. Não existe tratamento eficaz. A triagem de portadores em populações de alto risco reduziu a incidência.

Distúrbios Mitocondriais

Os distúrbios mitocondriais afetam a fosforilação oxidativa, causados por mutações no DNA mitocondrial ou nuclear. Afetam tecidos com altas demandas energéticas, particularmente cérebro e músculo. MELAS apresenta-se com encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral. A síndrome de Leigh causa encefalopatia necrosante subaguda. O diagnóstico envolve biópsia muscular mostrando fibras vermelhas rasgadas e análise bioquímica dos complexos da cadeia respiratória.

Triagem Neonatal

A triagem neonatal expandida usando espectrometria de massa em tandem detecta muitos EIM a partir de gotas de sangue seco. Perfis de acilcarnitinas identificam distúrbios da oxidação de ácidos graxos e acidemias orgânicas. Perfis de aminoácidos identificam aminoacidopatias. A detecção precoce permite tratamento pré-sintomático, melhorando dramaticamente os resultados para muitos distúrbios.

Princípios de Tratamento

As estratégias de tratamento incluem restrição de substrato, como a dieta baixa em fenilalanina para PKU. A suplementação de produtos substitui compostos ausentes, como com hormônio tireoidiano no hipotireoidismo congênito. A suplementação de cofatores aumenta a atividade enzimática residual. A terapia de reposição enzimática administra enzima recombinante para doenças de armazenamento lisossômico. A terapia de redução de substrato inibe a síntese de substratos acumulados. O transplante hepático fornece atividade enzimática funcional para alguns distúrbios de base hepática.