O metabolismo de purinas abrange a síntese de novo, a recuperação e a degradação de nucleotídeos de purina. As purinas são componentes essenciais do DNA e RNA, ATP e GTP, coenzimas incluindo NAD+ e FAD, e moléculas de sinalização como cAMP e cGMP.
O Anel Purínico
O sistema de anel purínico consiste em um anel pirimidínico fundido a um anel imidazólico. Os nove átomos do anel purínico são derivados de múltiplos precursores. A glicina contribui com os carbonos 4 e 5 e o nitrogênio 7. A glutamina fornece os nitrogênios 3 e 9. O ácido aspártico doa o nitrogênio 1. O formato do metabolismo do folato fornece os carbonos 2 e 8. O carbono final, carbono 6, vem do bicarbonato. Esta origem biossintética foi estabelecida pelos estudos nutricionais clássicos de Buchanan e Greenberg usando traçadores isotópicos.
Síntese de Novo de Purinas
A síntese de purinas constrói o sistema de anéis passo a passo em um arcabouço de ribose-5-fosfato, diferentemente da síntese de pirimidinas, onde o anel é formado antes da ligação à ribose. A via começa com ribose-5-fosfato, que é ativado a 5-fosforribosil-1-pirofosfato pela PRPP sintetase. O PRPP é um metabólito central que conecta o metabolismo de carboidratos e nucleotídeos e é consumido tanto na síntese de purinas quanto de pirimidinas.
A primeira etapa comprometida da síntese de purinas é a formação de 5-fosforribosilamina a partir de PRPP e glutamina, catalisada pela amidofosforribosiltransferase. Esta enzima é inibida pelos produtos finais IMP, AMP e GMP. Dez reações adicionais convertem PRA em monofosfato de inosina. A via consome quatro equivalentes de ATP, com várias etapas envolvendo fosforilações dependentes de ATP.
Conversão em AMP e GMP
O IMP é o ponto de ramificação para a síntese de AMP e GMP. A adenilosuccinato sintetase condensa IMP com aspartato, usando GTP como fonte de energia, para formar adenilosuccinato. A adenilosuccinato liase então elimina fumarato para produzir AMP. A formação de AMP requer GTP, criando uma ligação regulatória entre os pools de purina e GTP.
A IMP desidrogenase oxida IMP a monofosfato de xantosina, consumindo NAD+ e produzindo NADH. A GMP sintetase então amina XMP usando glutamina e ATP. Esta ramificação usa ATP, criando uma relação recíproca entre a síntese de AMP e GMP. O equilíbrio entre a síntese de AMP e GMP é regulado pelos nucleotídeos de guanina e adenina como efetores alostéricos das enzimas de ramificação.
Recuperação de Purinas
As vias de recuperação reciclam bases purínicas livres, o que é energeticamente mais eficiente que a síntese de novo. A hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase converte hipoxantina em IMP e guanina em GMP, usando PRPP como doador de fosforribosil. A adenina fosforribosiltransferase converte adenina em AMP.
A via de recuperação de purinas é particularmente importante em tecidos com capacidade limitada de síntese de novo, incluindo eritrócitos, leucócitos e cérebro. A deficiência de HGPRT causa a síndrome de Lesch-Nyhan, um distúrbio ligado ao X caracterizado por hiperuricemia, gota, disfunção neurológica e comportamento autolesivo. A deficiência impede a recuperação de purinas, causando acúmulo de PRPP e aceleração da síntese de novo.
Degradação de Purinas
A degradação de purinas prossegue de nucleotídeos para nucleosídeos para bases livres para ácido úrico. O AMP é desaminado a IMP pela AMP deaminase, então desfosforilado a inosina pela 5-prima nucleotidase. A purina nucleosídeo fosforilase cliva inosina em hipoxantina e ribose-1-fosfato. A guanina é desaminada a xantina pela guanase. A xantina oxidase, uma flavoproteína contendo molibdênio, oxida hipoxantina a xantina e xantina a ácido úrico, produzindo peróxido de hidrogênio como subproduto.
Na maioria dos mamíferos, a uricase oxida ainda mais o ácido úrico a alantoína, que é mais solúvel em água. Os humanos não possuem uricase devido a uma mutação que ocorreu durante a evolução dos primatas, tornando o ácido úrico o produto final de excreção. O ácido úrico tem solubilidade limitada e sua cristalização nas articulações causa gota.
Regulação
Como muitas vias metabólicas, a síntese de purinas é regulada por inibição por retroalimentação e pela disponibilidade de PRPP. A amidofosforribosiltransferase é o principal ponto de controle, inibida por AMP e GMP e ativada por PRPP. A PRPP sintetase é inibida por ADP e GDP. As enzimas de ramificação são reguladas reciprocamente: GTP elevado promove a síntese de AMP, enquanto ATP elevado promove a síntese de GMP.
