Le profilage ADME/Tox est l’évaluation systématique des propriétés d’absorption, distribution, métabolisme, excrétion et toxicité des candidats médicaments. Il est intégré tôt dans la découverte de médicaments pour identifier les composés aux profils pharmacocinétiques et de sécurité favorables avant de s’engager dans un développement coûteux.
Les études d’absorption évaluent comment un composé passe du site d’administration dans la circulation sanguine. Les monocouches de cellules Caco-2 modélisent la perméabilité intestinale. Le coefficient de perméabilité apparent prédit la fraction absorbée chez l’humain. Les tests de perméabilité sur membrane artificielle parallèle fournissent des estimations rapides de la perméabilité. La solubilité aqueuse au pH physiologique est mesurée par les méthodes de flacon agité ou néphélométriques.
Les études de distribution évaluent l’étendue et le modèle de distribution du composé dans tout l’organisme. La liaison aux protéines plasmatiques est mesurée par dialyse à l’équilibre ou ultrafiltration. La fraction libre détermine la concentration disponible au site cible. Le volume de distribution est estimé à partir de données in vitro et d’études PK in vivo. Les études de distribution tissulaire par autoradiographie quantitative du corps entier ou LC-MS/MS cartographient la localisation du composé.
Les études de métabolisme caractérisent la biotransformation des composés. Les tests de stabilité microsomale hépatique mesurent la clairance intrinsèque. La demi-vie métabolique et la clairance intrinsèque sont mises à l’échelle pour prédire la clairance in vivo. Les tests d’inhibition et d’induction du cytochrome P450 identifient les interactions médicamenteuses potentielles. Le criblage de métabolites réactifs détecte les composés qui forment des intermédiaires réactifs avec les protéines. L’identification des métabolites par LC-MS/MS détermine les sites du métabolisme et guide la modification structurale.
Les études d’excrétion évaluent les voies d’élimination. L’excrétion biliaire est mesurée à l’aide d’hépatocytes en culture sandwich. La clairance rénale est prédite à partir de la liaison aux protéines plasmatiques et du taux de filtration glomérulaire. L’élimination médiée par les transporteurs est évaluée à l’aide de lignées cellulaires exprimant des transporteurs d’absorption et d’efflux.
Le criblage de toxicité identifie les problèmes de sécurité précocement. Les tests de cytotoxicité (MTT, teneur en ATP) mesurent la santé cellulaire générale. L’hépatotoxicité est évaluée à l’aide d’hépatocytes primaires et de lignées cellulaires hépatiques. L’inhibition du canal hERG prédit le risque d’allongement du QT cardiaque. Le test d’Ames détecte la mutagénicité. La phototoxicité, la phospholipidose et la génotoxicité sont évaluées dans des tests spécialisés.
L’intégration des données ADME/Tox utilise l’optimisation multi-paramètres pour équilibrer la puissance avec les propriétés de type médicamenteux. La règle de cinq de Lipinski, l’efficacité ligand et l’efficacité lipophile guident la sélection des composés. Les modèles de prédiction in silico estiment les propriétés à partir de la structure chimique et priorisent les composés pour les tests expérimentaux.
