La découverte in silico de médicaments utilise des méthodes computationnelles pour identifier et optimiser des candidats médicaments. Le criblage virtuel évalue computationnellement de grandes bibliothèques de composés contre une structure cible ou un pharmacophore pour sélectionner les composés à tester expérimentalement. Il réduit le coût et le temps de la découverte de médicaments en concentrant les ressources expérimentales sur les candidats les plus prometteurs.
Le criblage virtuel basé sur la structure utilise la structure tridimensionnelle de la protéine cible. L’amarrage moléculaire prédit la pose de liaison et l’affinité de chaque composé dans le site de liaison de la cible. Les algorithmes d’amarrage échantillonnent les conformations et orientations du ligand, tandis que les fonctions de score estiment l’énergie libre de liaison. Les programmes d’amarrage courants incluent AutoDock Vina, Glide, GOLD et Dock.
Le succès de l’amarrage dépend de la qualité de la structure protéique, de la préparation appropriée incluant l’assignation de l’état de protonation et le placement des molécules d’eau, et de la précision de la fonction de score. Le score par consensus utilisant plusieurs fonctions de score améliore les taux de résultats positifs. L’analyse post-amarrage inclut l’inspection visuelle des poses de liaison et l’analyse des interactions.
Le criblage virtuel basé sur le ligand ne nécessite pas la structure de la cible. Les modèles pharmacophoriques capturent l’arrangement spatial essentiel des groupes fonctionnels requis pour l’activité. Les modèles de relation quantitative structure-activité corrèlent les descripteurs moléculaires avec l’activité biologique. La recherche par similarité utilisant des empreintes moléculaires identifie les composés liés aux molécules actives connues.
Les méthodes d’apprentissage automatique ont transformé la découverte computationnelle de médicaments. Les forêts aléatoires, les machines à vecteurs de support et les réseaux de neurones profonds prédisent l’activité, la toxicité et les propriétés ADME. Les réseaux de neurones à graphes opérant sur des graphes moléculaires capturent les informations structurales pour la prédiction de propriétés. Les modèles génératifs incluant les autoencodeurs variationnels et les réseaux antagonistes génératifs conçoivent de nouvelles structures chimiques avec les propriétés souhaitées.
L’optimisation des composés leaders utilise la perturbation d’énergie libre et l’intégration thermodynamique pour guider les modifications structurales. Ces méthodes calculent les affinités de liaison relatives entre composés apparentés avec une précision approchant l’erreur expérimentale. Les méthodes alchimiques d’énergie libre sont de plus en plus utilisées dans l’optimisation des leaders.
Les applications ont produit des médicaments approuvés incluant les inhibiteurs de protéase du VIH conçus à l’aide de méthodes basées sur la structure. Le criblage virtuel a identifié de nouveaux composés leaders pour les kinases, les RCPG et les enzymes. La prédiction ADME in silico réduit l’attrition tardive.
