Les biopharmaceutiques sont des médicaments produits par biotechnologie. Ils incluent les anticorps monoclonaux, les conjugués anticorps-médicament, les protéines de fusion, les cytokines recombinantes et les thérapies géniques. Contrairement aux médicaments à petites molécules, les biopharmaceutiques sont de grosses macromolécules complexes produites dans des cellules vivantes.
Les anticorps monoclonaux (mAbs) constituent la plus grande classe de biopharmaceutiques. Ils sont produits par la technologie des hybridomes ou des systèmes d’expression recombinants. Les anticorps murins ont été utilisés initialement mais ont suscité des réponses immunitaires. Les anticorps chimériques combinent des régions variables murines avec des régions constantes humaines. Les anticorps humanisés ont des régions déterminant la complémentarité murines greffées sur des squelettes humains. Les anticorps entièrement humains sont générés par phage display ou souris transgéniques.
Les mAbs se lient à des antigènes spécifiques avec une haute affinité et exercent des effets thérapeutiques par plusieurs mécanismes. L’antagonisme direct bloque les interactions ligand-récepteur. La cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps recrute des cellules effectrices immunitaires. La cytotoxicité dépendante du complément active la cascade du complément. L’immunomodulation cible les points de contrôle immunitaires comme PD-1 et CTLA-4.
Les conjugués anticorps-médicament (ADC) combinent la spécificité des mAbs avec la puissance des médicaments cytotoxiques. L’anticorps délivre une charge cytotoxique directement aux cellules tumorales exprimant l’antigène. Les composants ADC incluent l’anticorps, un lieur stable et la charge. Les lieurs sont soit clivables (acido-labiles, clivables par les protéases) soit non clivables. Les charges incluent des inhibiteurs de microtubules (monométhyl auristatine E, DM1) et des agents endommageant l’ADN (calichéamicine, duocarmycine).
Le trastuzumab emtansine (Kadcyla) cible le cancer du sein HER2-positif avec la charge maytansinoïde DM1. Le brentuximab védotine (Adcetris) cible les lymphomes CD30-positifs avec la monométhyl auristatine E. L’enfortumab védotine (Padcev) cible la Nectine-4 dans le carcinome urothélial.
Les protéines de fusion combinent des domaines fonctionnels de différentes protéines. L’étanercept fusionne le récepteur du TNF avec un domaine Fc IgG pour neutraliser le TNF-α. L’abatacept fusionne CTLA-4 avec Fc pour moduler la costimulation des lymphocytes T. Les anticorps bispécifiques engagent deux antigènes différents simultanément, faisant le pont entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales ou bloquant simultanément deux voies de signalisation.
Le développement de biopharmaceutiques fait face à des défis incluant l’immunogénicité, la complexité de fabrication et le coût élevé. Les biosimilaires sont des versions quasi identiques des biopharmaceutiques approuvés qui offrent des économies après l’expiration des brevets.
