Aperçu Général

La conception computationnelle de protéines est l’inverse de la prédiction de structures : au lieu de prédire une structure à partir d’une séquence, elle recherche des séquences qui se replieront en une structure cible prédéterminée avec les propriétés fonctionnelles souhaitées. Le processus de conception optimise simultanément un grand nombre de variables de séquence et de conformation pour maximiser la stabilité de repliement, l’affinité de liaison, l’activité catalytique ou d’autres propriétés ciblées. Les avancées récentes en apprentissage profond et en optimisation Monte Carlo ont considérablement élargi la portée de la conception de novo de protéines, permettant la création de nouveaux repliements, d’enzymes fonctionnelles et de produits thérapeutiques à base de protéines.

Méthodes

La conception procède par cycles itératifs de sélection de séquence et d’évaluation de structure. La bibliothèque de rotamères énumère des conformations discrètes de chaînes latérales, et une fonction d’énergie potentielle (typiquement un champ de force de mécanique moléculaire avec des termes de solvatation et statistiques) score chaque candidat. L’algorithme d’élimination des impasses supprime de manière prouvable les rotamères qui ne peuvent pas participer à la conformation d’énergie minimale globale. Les modèles de langage de protéines et les modèles génératifs basés sur la diffusion permettent désormais la conception de séquences conditionnée par les coordonnées du squelette, produisant des protéines diverses et exprimables expérimentalement.

Applications

La conception computationnelle a produit de nouvelles enzymes pour la biocatalyse industrielle, des échafaudages protéiques stables pour la présentation de vaccins et des liants de haute affinité pour des applications diagnostiques ou thérapeutiques. Les protéines conçues sont exprimées et caractérisées en utilisant la mutagenèse dirigée pour valider et affiner les prédictions computationnelles. L’approche repose sur une connaissance détaillée de la structure des protéines et des acides aminés pour spécifier le squelette cible et modéliser les compatibilités séquence-structure. Les connaissances sur le repliement des protéines et les chaperons guident en outre la conception de protéines qui se replient de manière fiable et maintiennent la stabilité dans les environnements cellulaires.