La conception de médicaments par fragments (FBDD) est une approche de découverte de composés leaders qui crible de petits composés de faible poids moléculaire (fragments) contre une protéine cible. Les bibliothèques de fragments ont typiquement une taille de 100 à 300 Da, bien plus petite que les composés des bibliothèques de criblage à haut débit traditionnelles. Les fragments se lient faiblement, avec des affinités dans la gamme micromolaire à millimolaire, mais ils atteignent une efficacité ligand élevée en formant des interactions de haute qualité avec la cible.

Le criblage de fragments identifie des motifs chimiques simples qui se lient à la cible, qui sont ensuite développés en composés plus grands à plus haute affinité par chimie médicinale guidée par la structure. Cette approche couvre l’espace chimique plus efficacement que le criblage à haut débit car moins de fragments sont nécessaires pour échantillonner la même diversité.

Les bibliothèques de fragments sont conçues pour la diversité structurale, la solubilité aqueuse et l’adéquation à la cristallographie aux rayons X. Les bibliothèques typiques contiennent 1 000 à 3 000 fragments. Les méthodes de criblage doivent détecter les liaisons faibles et incluent la spectroscopie RMN, la résonance plasmonique de surface, les tests de décalage thermique et la spectrométrie de masse. La cristallographie aux rayons X de cristaux imprégnés de fragments fournit des informations détaillées sur le mode de liaison.

Les stratégies de passage du fragment au composé leader incluent le couplage de fragments, où deux fragments se liant à des sites adjacents sont connectés par un lieur, la fusion de fragments qui combine les caractéristiques de plusieurs fragments, et l’élaboration de fragments qui développe le fragment dans des poches de liaison adjacentes. Les mesures d’efficacité ligand incluant l’indice d’efficacité de liaison et l’efficacité lipophile guident l’optimisation.