La chimie médicinale est la discipline concernée par la conception, la synthèse et l’optimisation de composés biologiquement actifs. L’analyse des relations structure-activité (SAR) est l’outil central pour comprendre comment la structure chimique influence l’activité biologique et pour guider l’optimisation des composés leaders.

La SAR commence par un composé leader identifié par criblage ou conception rationnelle. Des modifications systématiques du squelette central, des groupes fonctionnels et de la stéréochimie sont effectuées pour sonder la poche de liaison et établir les tendances SAR. La SAR classique utilise des remplacements isostériques où un groupe fonctionnel est remplacé par un autre de taille et distribution électronique similaires. Les bioisostères sont des substituants avec des propriétés physicochimiques similaires produisant des effets biologiques comparables.

L’optimisation des composés leaders évalue de multiples paramètres simultanément. La puissance est mesurée par les valeurs IC50 ou Ki à partir de tests in vitro. La sélectivité par rapport aux cibles apparentées réduit la toxicité hors cible. L’efficacité ligand normalise la puissance par le poids moléculaire. L’efficacité lipophile combine la puissance avec la lipophilie pour évaluer la qualité de type médicamenteux. Les propriétés ADME incluant la solubilité, la perméabilité, la stabilité métabolique et la liaison aux protéines plasmatiques sont optimisées par des modifications structurales.

Le processus d’optimisation itère à travers des cycles de conception, synthèse, test et analyse. Les outils computationnels incluant l’amarrage moléculaire, la modélisation pharmacophorique et les calculs de perturbation d’énergie libre guident les modifications structurales. La synthèse parallèle et la conception basée sur la structure accélèrent le calendrier d’optimisation. L’objectif est un candidat au développement avec une puissance, une sélectivité, une pharmacocinétique et une sécurité appropriées pour l’évaluation clinique.