Les produits naturels ont été la source la plus productive de médicaments en médecine humaine. Plus de la moitié des médicaments approuvés sont dérivés ou inspirés de produits naturels. La diversité chimique des produits naturels dépasse celle des bibliothèques de composés synthétiques, avec des squelettes complexes, de multiples stéréocentres et une fonctionnalisation extensive qui occupent des régions de l’espace chimique non accessibles par la chimie synthétique.
Les sources principales incluent les microorganismes, les plantes et les organismes marins. Les actinobactéries, particulièrement les espèces de Streptomyces, ont produit la plupart des médicaments naturels microbiens incluant les antibiotiques, antifongiques, immunosuppresseurs et agents anticancéreux. L’âge d’or de la découverte d’antibiotiques à partir de microorganismes du sol a produit la streptomycine, la tétracycline, le chloramphénicol et l’érythromycine.
Les produits naturels végétaux incluent le médicament anticancéreux paclitaxel de Taxus brevifolia, l’antipaludique artémisinine d’Artemisia annua, l’analgésique morphine de Papaver somniferum et le médicament cardiovasculaire digoxine de Digitalis purpurea. Les systèmes de médecine traditionnelle fournissent des pistes ethnobotaniques pour les programmes de découverte de médicaments.
Les produits naturels marins sont devenus une source riche de nouvelles structures chimiques. Les éponges, tuniciers, mollusques et microorganismes marins produisent des composés à activité anticancéreuse et anti-inflammatoire. Les médicaments approuvés d’origine marine incluent la trabectédine du tunicier Ecteinascidia turbinata et l’éribuline de l’éponge Halichondria okadai.
Le processus de découverte de médicaments commence par la collecte de matériel biologique, l’extraction, le fractionnement bio-guidé et l’élucidation structurale. La déréplication par bases de données LC-MS et RMN identifie les composés connus précocement pour éviter la caractérisation redondante. Le criblage à haut débit d’extraits de produits naturels contre des cibles pertinentes pour la maladie identifie les fractions actives à purifier.
Les progrès en génomique ont revitalisé la découverte de produits naturels. Le séquençage du génome révèle des clusters de gènes biosynthétiques codant pour les polycétides synthases, les synthétases de peptides non ribosomiques et les cyclases terpéniques. L’expression hétérologue et l’exploration génomique activent les clusters de gènes silencieux pour produire de nouveaux composés. La biologie synthétique permet l’ingénierie de voies pour des rendements améliorés et la production d’analogues.
Les défis incluent la durabilité de l’approvisionnement, la redécouverte de composés connus et la complexité de la synthèse de produits naturels. Les stratégies incluent la semi-synthèse, la synthèse totale et la biosynthèse combinatoire pour générer des analogues aux propriétés améliorées.
