La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) relie quantitativement l’exposition au médicament à la réponse pharmacologique. La PK décrit ce que l’organisme fait au médicament : absorption, distribution, métabolisme et excrétion. La PD décrit ce que le médicament fait à l’organisme : la relation entre la concentration au site d’action et l’effet observé.
Les modèles PK compartimentaux décrivent l’organisme comme un ou plusieurs compartiments interconnectés. Un modèle à un compartiment suppose une distribution instantanée dans tout l’organisme. Les modèles à deux compartiments séparent les compartiments central et périphérique. Les paramètres du modèle incluent le volume de distribution, la clairance, la constante de taux d’absorption et la biodisponibilité. L’analyse non compartimentale estime ces paramètres directement à partir de la courbe concentration-temps sans supposer une structure compartimentale spécifique.
Les modèles PK/PD relient le modèle PK à un modèle PD qui décrit la relation concentration-effet. Les modèles à lien direct supposent que l’effet est proportionnel à la concentration plasmatique. Les modèles à lien indirect utilisent un compartiment effecteur pour tenir compte du délai de distribution au site d’action. Les modèles de réponse indirecte décrivent les effets résultant de l’inhibition ou de la stimulation de la production ou de la dissipation d’un médiateur physiologique.
L’équation de Hill (modèle Emax sigmoïde) décrit la relation concentration-effet avec des paramètres pour l’effet de base, l’effet maximum, la concentration produisant 50 % de l’effet maximum et le facteur de sigmoïdicité. Le modèle de renouvellement décrit l’évolution temporelle des biomarqueurs et des critères cliniques.
La modélisation PK/PD de population utilisant la modélisation non linéaire à effets mixtes quantifie à la fois les valeurs typiques et la variabilité interindividuelle. Les covariables telles que le poids corporel, l’âge, la fonction rénale et les polymorphismes génétiques expliquent les sources de variabilité. Le modèle est développé en utilisant des cycles itératifs de construction, de diagnostic et de validation externe.
Les applications de la modélisation PK/PD incluent la sélection de dose pour la première administration chez l’humain, l’optimisation des schémas posologiques, l’évaluation de l’effet alimentaire, la prédiction des interactions médicamenteuses et l’extrapolation des doses pédiatriques. La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) intègre des paramètres physiologiques pour prédire la PK dans des populations spéciales et permettre l’extrapolation in vitro à in vivo.
Les agences réglementaires attendent de plus en plus une modélisation PK/PD pour soutenir la sélection de dose et fournir des preuves d’efficacité et de sécurité tout au long du développement du médicament. Le développement de médicaments éclairé par la modélisation utilise des approches quantitatives pour améliorer la prise de décision et réduire les délais de développement.
