Un promédicament est un médicament administré sous une forme inactive ou moins active qui est converti en sa forme active dans l’organisme par transformation enzymatique ou chimique. La conception de promédicaments est une approche stratégique pour surmonter les barrières pharmaceutiques et pharmacocinétiques qui limitent l’utilité des composés actifs.
Les promédicaments sont classés comme Type I, où l’activation se produit à l’intérieur de la cellule, ou Type II, où l’activation se produit à l’extérieur de la cellule. Les promédicaments liés à un transporteur consistent en le médicament actif attaché à une promoiété qui est clivée par hydrolyse ou action enzymatique. Les promédicaments bioprécurseurs ne contiennent pas de promoiété mais sont activés par transformation métabolique comme l’oxydation ou la réduction.
Les stratégies courantes de promédicaments abordent la faible solubilité aqueuse en ajoutant des groupes ionisables ou polaires comme les esters phosphates, les esters d’acides aminés ou les esters hémisuccinates. Le promédicament phosphate de prednisolone (prednisolone sodium phosphate) améliore la solubilité pour l’administration intraveineuse. Les limitations de perméabilité sont traitées avec des promédicaments lipophiles comme les dérivés esters d’analogues nucléosidiques. Le valacyclovir, l’ester valine de l’acyclovir, a une biodisponibilité orale 3 à 5 fois plus élevée.
Les promédicaments site-spécifiques ciblent la libération du médicament dans des tissus ou organes particuliers. La thérapie par promédicament activé par enzyme dirigée par anticorps (ADEPT) utilise un conjugué anticorps-enzyme localisé au site tumoral pour activer un promédicament administré par voie systémique. La thérapie par promédicament activé par enzyme dirigée par gène (GDEPT) délivre le gène de l’enzyme activatrice aux cellules cibles.
La conception de promédicaments nécessite que la promoiété soit non toxique, que le promédicament soit stable pendant la fabrication et le stockage, et que la cinétique d’activation corresponde au profil thérapeutique souhaité. Les estérases, les phosphatases et les enzymes du cytochrome P450 sont les systèmes activateurs les plus courants.
