Les acides aminés servent de précurseurs à une gamme diversifiée de molécules biologiquement actives au-delà de leur rôle de blocs de construction des protéines. Ces dérivés comprennent les neurotransmetteurs, les hormones, les porphyrines, la mélanine et les molécules de signalisation qui régulent la physiologie et le comportement.

Catécholamines

Les catécholamines sont synthétisées à partir de la tyrosine. La tyrosine hydroxylase catalyse l’étape limitante, convertissant la tyrosine en L-DOPA. Cette enzyme est inhibée par les catécholamines par rétrocontrôle et est la cible de médicaments utilisés dans la maladie de Parkinson. La DOPA décarboxylase convertit ensuite la L-DOPA en dopamine. Dans les neurones noradrénergiques, la dopamine bêta-hydroxylase convertit la dopamine en noradrénaline. Dans la médullosurrénale, la phényléthanolamine N-méthyltransférase convertit la noradrénaline en adrénaline.

La dopamine fonctionne dans le cerveau comme régulateur du mouvement, de la motivation et de la récompense. La maladie de Parkinson résulte de la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire. La noradrénaline et l’adrénaline interviennent dans la réponse de combat ou de fuite, augmentant la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la glycémie. Les catécholamines sont inactivées par la monoamine oxydase et la catéchol-O-méthyltransférase, qui sont des cibles de médicaments thérapeutiques.

Sérotonine et Mélatonine

La sérotonine est synthétisée à partir du tryptophane en deux étapes. La tryptophane hydroxylase ajoute un groupe hydroxyle pour former le 5-hydroxytryptophane, et l’aromatic amino acid décarboxylase le convertit en sérotonine. La sérotonine régule l’humeur, l’appétit, le sommeil et la perception de la douleur. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont des antidépresseurs largement utilisés qui prolongent la signalisation sérotoninergique.

Dans la glande pinéale, la sérotonine est acétylée par la sérotonine N-acétyltransférase pour former la N-acétylsérotonine, puis méthylée par l’hydroxyindole-O-méthyltransférase pour produire la mélatonine, un processus analogue aux modifications post-traductionnelles des protéines. La mélatonine régule les rythmes circadiens et les cycles veille-sommeil. Sa production est supprimée par la lumière et augmente dans l’obscurité, signalant au corps de se préparer au sommeil.

Histamine

L’histamine est synthétisée à partir de l’histidine par l’histidine décarboxylase. Elle est stockée dans les mastocytes, les basophiles et les neurones. L’histamine intervient dans les réponses allergiques et inflammatoires, stimule la sécrétion d’acide gastrique et agit comme neurotransmetteur régulant l’éveil et l’appétit. Les antihistaminiques ciblant le récepteur H1 traitent les allergies, tandis que les antagonistes du récepteur H2 réduisent la sécrétion d’acide gastrique dans l’ulcère gastroduodénal. Les récepteurs H3 régulent la libération d’histamine dans le cerveau.

GABA

L’acide gamma-aminobutyrique est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, synthétisé à partir du glutamate par la glutamate décarboxylase. La GAD nécessite le phosphate de pyridoxal comme cofacteur. Le GABA se lie aux récepteurs GABAA, qui sont des canaux chlorure ionotropiques, et aux récepteurs GABAB, qui sont des récepteurs couplés aux protéines G. Les benzodiazépines et les barbituriques augmentent l’activité du récepteur GABAA, produisant une sédation et des effets anxiolytiques. Le GABA est métabolisé par la GABA transaminase en semialdéhyde succinique, qui entre dans le cycle de l’acide citrique.

Oxyde Nitrique

L’oxyde nitrique est une molécule de signalisation gazeuse synthétisée à partir de l’arginine par l’oxyde nitrique synthase. Il existe trois isoformes de NOS. La NOS neuronale produit du NO pour la neurotransmission. La NOS inductible est exprimée dans les cellules immunitaires et produit de grandes quantités de NO pour la défense contre les pathogènes. La NOS endothéliale produit du NO qui diffuse vers les cellules musculaires lisses adjacentes, activant la guanylyl cyclase et provoquant une vasodilatation. Le NO est un signal paracrine avec une demi-vie de quelques secondes, et son effecteur en aval est le GMPc. La nitroglycérine utilisée pour l’angine de poitrine agit en libérant du NO.

Glutathion

Le glutathion est un tripeptide composé de glutamate, de cystéine et de glycine, avec une liaison gamma-glutamyle inhabituelle qui le protège du clivage par les peptidases. C’est le thiol intracellulaire le plus abondant, atteignant des concentrations millimolaires. Le glutathion sert d’antioxydant cellulaire principal, réagissant directement avec les espèces réactives de l’oxygène et servant de cofacteur pour la glutathion peroxydase et la glutathion S-transférase. Le glutathion réduit est maintenu par la glutathion réductase utilisant le NADPH. La déplétion du glutathion contribue au stress oxydatif dans le vieillissement, la neurodégénérescence et les maladies du foie.

Porphyrines et Hème

L’hème est synthétisé à partir de la glycine et du succinyl-CoA en huit étapes enzymatiques. La première réaction, limitante, condense la glycine avec le succinyl-CoA pour former l’acide aminolévulinique, catalysée par l’ALA synthase. Quatre molécules d’ALA sont assemblées en porphobilinogène, et quatre porphobilinogènes sont joints pour former l’hydroxyméthylbilane, qui se cyclise en uroporphyrinogène III. La décarboxylation et l’oxydation produisent la protoporphyrine IX, et la ferrochélatase insère le fer ferreux pour former l’hème.

L’hème est le groupe prosthétique de l’hémoglobine, de la myoglobine, des cytochromes, de la catalase et de l’oxyde nitrique synthase. Les troubles de la synthèse de l’hème causent les porphyries, caractérisées par l’accumulation d’intermédiaires de la voie métabolique qui provoquent des symptômes neurologiques et une photosensibilité.

Polyamines

Les polyamines, notamment la putrescine, la spermidine et la spermine, sont synthétisées à partir de l’ornithine et de la méthionine. L’ornithine décarboxylase catalyse l’étape d’engagement. Les polyamines sont essentielles à la prolifération cellulaire, régulant l’expression génique, la fonction des canaux ioniques et la stabilité de l’ADN. L’ODC est une cible pour le développement de médicaments anticancéreux en raison de son rôle dans la croissance cellulaire.

Mélanine

La mélanine est synthétisée à partir de la tyrosine par la tyrosinase, qui oxyde la tyrosine en DOPAquinone. Les réactions ultérieures diffèrent pour la production d’eumélanine et de phéomélanine. La mélanine assure une photoprotection dans la peau et est essentielle pour la vision dans l’œil. Le déficit en tyrosinase provoque l’albinisme, caractérisé par une absence de pigment et un risque accru de cancer de la peau.